Юрий Н. Перламутров

1 Московски държавен университет по медицина и стоматология, Катедра по дерматовенерология, Москва, Русия

сляпо

Кира Б. Олховская

1 Московски държавен университет по медицина и стоматология, Катедра по дерматовенерология, Москва, Русия

Светлана А. Закирова

2 Московски държавен университет „Ломоносов“, Биологически факултет, Москва, Русия

Резюме

Заден план

Атопичният дерматит (AD) е имунно медиирано заболяване със сложна патогенеза, характеризиращо се с постоянство, чести обостряния и неефективност на съществуващите терапии. Увредената или отслабена чревна микробиоценоза се счита за важен етиологичен фактор на AD. Целта на това проучване е да се оцени ефикасността и безопасността на медицинския препарат Lactofiltrum (лактулоза и сорбент (лигнин хидролизиран)) в сравнение с плацебо в комплекс със стандартната терапия на AD.

Методи

Двойно сляпо, плацебо контролирано, рандомизирано сравнително проучване на ефективността и безопасността на 400 mg лактулоза и 120 mg лигнин хидролизирана комбинация като част от стандартното комбинирано лечение на AD, проведено в паралелни групи пациенти на възраст 18–60.

Резултати

Сравнението на клиничната ефективност на Lactofiltrum в комбинация със стандартното лечение е демонстрирано чрез измерване на следните параметри: приложението на Lactofiltrum води до 1) отчетливо клинично подобрение при 56,75% от пациентите, 2) намаляване на средните стойности на точковия атопичен дерматит (SCORAD ) индекс при 71,94% от пациентите, 3) елиминиране на сърбежа при 50% от пациентите и 4) подобряване на качеството на живот за 76,41%. В групата на плацебо, 1) отчетливо клинично подобрение се наблюдава при 20% от пациентите, 2) намаляване на стойностите на индекса SCORAD, наблюдавано с 56,98%, 3) облекчаване на сърбежа при 15,56% и 4) подобряване на качеството на живот с 36,38%.

Заключения

Клиничното подобрение и постоянното прекратяване на клиничните симптоми осигуряват доказателства за ефективност при употребата на Lactofiltrum в комбинация със стандартното лечение на AD.

Атопичният дерматит (AD) е хронично възпалително кожно заболяване. Етиологията на заболяването е свързана с генетично обусловена индивидуална чувствителност към алергени и с излагане на неблагоприятни фактори на околната среда, социален статус на пациентите и наличие на съпътстващи заболявания (1). Основният патогенетичен механизъм в развитието на АД е нарушаване на генетичния контрол на основно ниво IgE или неговите рецептори, което води до развитие на каскада на имунни реакции, с нарушена диференциация на Т-лимфоцитите (с преобладаване на Т-супресори), промени в цитокиновия профил и развитие на алергично възпаление на кожата в рамките на цялостната сенсибилизация (2, 3). Увредената или отслабена чревна микробиоценоза се счита за един от най-важните етиологични фактори на AD (4). Патологията на стомашно-чревния тракт (GIT) до голяма степен определя тежестта на AD (5, 6).

Терапията е насочена към възстановяване на баланса на чревната микрофлора, както и към отстраняване на токсични алергенни вещества, в комбинация с основна противовъзпалителна терапия на АД може да окаже положително влияние върху хода на заболяването (7).

Bifidobacterium и Lactobacillus са в основата както на първичната микробиоценоза на нормалното дебело черво, образувана при здрави новородени в неонаталния период, така и на нормалната микрофлора при възрастни от всички възрасти. Най-важната функция на бифидобактериите и лактобацилите в гостоприемника е да осигурят устойчивост на колонизация чрез участие в метаболитните процеси. Поради своята имуностимулираща функция нормалната микрофлора е в състояние да засили активността на естествените клетки-убийци, както и да активира синтеза на секреторни имуноглобулини, интерферон и различни цитокини (8-11).

Най-често в човешкия биотоп се разпределят шест вида Lactobacillus: L. salivarius, L. acidophilus, L. casei, L. plantarum, L. fermentum и L. brevis. Лактобацилите активно се конкурират с потенциалните патогени за ограничените подхранващи субстрати и места на адхезия върху епитела; те също стимулират дейността на имунната система гостоприемник (12).

Обикновено бактериите не могат да колонизират необратимо дебелото черво. Следователно рационалният подход за противодействие на патологичните промени в чревната микрофлора (за профилактика или лечение) е да се подпомогне растежа на съществуваща чревна микрофлора, която е физиологично адекватна на човешкия организъм.

Предполага се, че употребата на пребиотици може да окаже въздействие върху имунната система, както пряко, така и косвено, в резултат на чревната ферментация и насърчаването на растежа на някои членове на микробиоценозата на храносмилателния тракт. Той помага за стимулиране на синтеза на късоверижни мастни киселини (чревни форми, свързани с лимфоидна тъкан), които могат да окажат влияние върху имуномодулацията, поради способността да се увеличи производството на IL-10 и TGF-β1, които са противовъзпалителни цитокини, и играят важна роля за намаляване на индуцираните от алерген отговори (13, 14). IL-10 се свързва със специфични рецептори върху чревните епителни клетки и регулира тяхното участие в възпалението и имунния отговор в GIT. IL-10 може също така да предотврати индуцирано от IFN-y нарушаване на епителната бариера на дебелото черво, което възпрепятства ендотоксемията. Последните проучвания показват, че консумацията на различни пребиотици насърчава увеличеното производство на IL-10 (15-18).

Терапията, насочена към възстановяване на баланса на чревната микрофлора и отстраняване на токсични вещества, комбинирана с основна противовъзпалителна терапия на АД, може да има положително влияние върху хода на заболяването.

Лактофилтрум, който се счита за комбиниран медицински препарат (лактулоза 400 mg, лигнин хидролиза 120 mg, таблетки; AVVA RUS JSC) използва и двете стратегии, включително лактулоза като пребиотик и лигнин, хидролизиран като ентеросорбент. Лактулозата е синтетичен дизахарид, чиято молекула се състои от галактоза и фруктоза. При поглъщане лактулозата не се усвоява в горната част на ГИТ и достига непокътната дебелото черво. Лактулозата има положителен физиологичен ефект чрез селективно стимулиране на необходимия растеж и активност на чревната микрофлора (19). Лигнинът хидролизиран е естествен ентеросорбент, състоящ се от хидролизирани дървесни компоненти и има висока сорбционна активност и неспецифичен детоксикационен ефект. Той свързва патогенни бактерии и бактериални токсини, лекарства, соли на тежките метали, алкохол, алергени и излишък от метаболитни продукти (включително билирубин, холестерол, урея и други метаболити, причиняващи ендогенна токсемия) в червата, така че те се екскретират от организъм. Лактулозата не сорбира върху повърхността на лигнина, тъй като нейната молекула е малка и носи отрицателен заряд на повърхността си, подобно на активните групи лигнин (20, 21).

Целта на това проучване е да изследва ефикасността и безопасността на употребата на Lactofiltrum в комбинираната терапия на AD.

Материали и методи

Пробен дизайн

Общият дизайн е двойно-сляпо плацебо контролирано рандомизирано сравнително проучване при паралелни групи пациенти с диагноза АД, базирана в Клиничния център на Московския държавен университет по медицина и стоматология, в Катедрата по кожни и венерически заболявания и в Клинична Център „Дерматологичен и венерологичен клиничен диспансер № 21 на Московския здравен отдел“. За проследяване на напредъка на участниците в изследването бяха проведени последващи посещения в дните на изследване 10, 21 и 30 след лечението.

Участници

Проучването включва 89 пациенти с AD (30 жени [33,71%] и 59 мъже [66,29%]), на възраст 18–60 години, диагностицирани с AD в умерено или тежко обостряне, съгласно специфични критерии за диагностика на AD според Hanifin и Raika (1), оценяващ индекс на атопичен дерматит (SCORAD)> 25 (среден и тежък) въз основа на обективни (интензивност и разпространение на кожни лезии) и субективни (интензивност на сърбеж през деня и нарушение на съня).

Всички пациенти са рандомизирани в две групи, в зависимост от лечението:

Група 1 (Лактофилтрум) (n = 44) - пациенти, получаващи стандартна терапия (антихистамини, локални стероиди) в комплекс с лактофилтрум (лактулоза 400 mg, лигнин хидролизиран 120 mg) - две таблетки, три пъти дневно в продължение на 21 дни.

Група 2 (контрол) (n = 45) - пациенти, получаващи стандартна терапия (антихистамини, локални стероиди) в комплекс с плацебо - две таблетки, три пъти дневно в продължение на 21 дни. Плацебото съдържа натриева кроскармелоза (4%), магнезиев стеарат (1%), багрило ‘Caratom BS-7’ (1%) и микрокристална целулоза (94%).

Терапевтичният ефект е оценен в изследваните дни 10, 21 и 30 след лечението.

Субекти с професии, свързани с повишен риск от кожни травми, хипотермия, излагане на слънце и излагане на ултравиолетова радиация, бяха изключени. Допълнителни критерии за изключване бяха следните: всякакви тежки, декомпенсирани или нестабилни соматични заболявания или състояния, които застрашават живота на пациента или влошават прогнозата на заболяването (анемия, диабет); други свързани заболявания, които изискват назначаване на системни кортикостероиди, цитотоксични лекарства, имуносупресори, анти-метаболити, антицитокинови лекарства и/или локална терапия по време на проучването (паразитни заболявания, дифузно заболяване на съединителната тъкан, лимфоми на кожата, лимфом, краста, лишей планус), псориазис); бременност и кърмене; използване на сорбенти, пред- и пробиотици в рамките на 2 седмици преди проучването; остри психотични положителни симптоми (психоза, халюцинации, заблуди); и използване на антипсихотици и транквилизатори в рамките на 2 седмици преди проучването.

Оценки на ефикасността

Всеки от шестте обективни признака (еритем, оток/папулозни елементи, кора/мокра, екскориация, лихенификация/ексфолиация, сухота на кожата) е оценен по 4-степенна скала: 0 = отсъства, 1 = слаб знак, 2 = умерен, 3 = силен. Преобладаването на кожни лезии се оценява по правилото на „Девет“, където палмарна повърхност на ръката се приема като единица. Общото количество се закръглява до 5 точки и може да бъде от 0 точки (без кожни лезии) до 96–100 точки, когато кожата е напълно засегната. Всеки субективен симптом се оценява от 0 до 10 точки и резултатите се сумират. Общата оценка на субективните симптоми може да варира от 0 до 20.

Интензивността на сърбеж е оценена с 5-степенна скала за оценка на поведението (BRS) (22), която отчита степента на дискомфорт през деня и нощта.

Качеството на живот се оценява с дерматологичен индекс за качество на живота (DLQI) с помощта на специален въпросник за анамнеза (23).

Оценка на безопасността

При оценка на безопасността се вземат предвид резултатите от лабораторни изследвания на кръв и урина и нежелани събития, ако са клинично значими. Всички нежелани събития и сериозни нежелани събития, възникнали по време на проучването, са регистрирани. Не са наблюдавани клинично значими промени в резултатите от лабораторните изследвания, както кръв, така и урина; не са съобщени алергични реакции или други нежелани събития.

Статистически методи

Бяха анализирани количествени и редови данни и бяха изчислени стойностите на средно аритметично (M), стандартно отклонение (SD), 95% от доверителния интервал (CI) за среден, среден и интерквартилен диапазон и за двете групи. Разпределението на качествените променливи се представя като стойности на фракцията на пробата (W), нейната стандартна грешка и 95% CI за фракцията. За всички двустранни статистически тестове праговото ниво на алфа грешка беше определено на 0,05.

Одобрение на комисията по консенсус и етика

Получено е информирано съгласие от всички участници. Комитетът по етика на Руската федерална служба за надзор в здравеопазването одобри протокола от изследването. Всички разследвания бяха проведени съгласно GCP.