Рандомизирано контролирано проучване

  1. Кенет Лий Джоунс, д-р 1,
  2. Силва Арсланян, д-р 2,
  3. Валентина А. Петерокова, проф. 3,
  4. Парк Jong-Soon, PHD 4 и
  5. Марк J. Tomlinson, MD 4
  1. 1 Калифорнийски университет, Медицински център в Сан Диего, Сан Диего, Калифорния
  2. 2 Детска болница в Питсбърг, Питсбърг, Пенсилвания
  3. 3 Национален център за ендокринология, Руска академия за медицински науки, Москва, Русия
  4. 4 Бристол-Майерс Скуиб, Принстън, Ню Джърси

Рандомизирано контролирано проучване

Резюме

ОБЕКТИВЕН—Метформин е най-често предписваното перорално антидиабетно средство в САЩ за възрастни с диабет тип 2. Честотата на диабет тип 2 при деца се е увеличила драстично през последните 10 години и въпреки това метформин никога не е бил официално проучван при деца с диабет тип 2.

педиатрични

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА- Това проучване оценява безопасността и ефикасността на метформин в дози до 1000 mg два пъти дневно при 82 пациенти на възраст 10-16 години за период до 16 седмици в рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване от септември 1998 г. до ноември 1999 г. Субекти с диабет тип 2 са били включени, ако са имали нива на глюкоза на гладно (FPG) на гладно ≥7,0 и ≤13,3 mmol/l (≥126 и ≤240 mg/dl), HbA1c ≥7,0%, стимулиран C-пептид ≥0,5 nmol/l ( ≥1,5 ng/ml) и ИТМ> 50-ти процентил за възрастта.

РЕЗУЛТАТИ—Метформин значително подобри гликемичния контрол. При последното двойно-сляпо посещение, коригираната средна промяна от изходното ниво на FPG беше -2,4 mmol/l (-42,9 mg/dl) за метформин в сравнение с +1,2 mmol/l (+21,4 mg/dl) за плацебо (P 40 години и се предлага на пазара в САЩ за лечение на диабет тип 2 при възрастни от 1995 г. Метформин подобрява гликемичния контрол, като намалява производството на чернодробна глюкоза, увеличава чувствителността към инсулин и намалява абсорбцията на глюкоза в червата, без да увеличава секрецията на инсулин (7,8, 9) .При възрастни метформинът е ефективен като начална монотерапия за подобряване на гликемията, с нисък риск от хипогликемия и с потенциални независими ползи от липсата на наддаване на тегло и подобрен липиден профил (10,11,12,13).

Фенотипното съзвездие на диабет тип 2 (хипергликемия, затлъстяване, дислипидемия и инсулинова резистентност) е сходно при възрастни и деца (14). Поради това е разумно да се предположи, че фармакодинамичният отговор на терапията с метформин при деца би бил подобен на този, документиран при възрастни. Това рандомизирано плацебо-контролирано проучване е предназначено да изследва в строго клинично изпитване безопасността и ефикасността на използването на метформин за лечение на деца с диабет тип 2.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Това многоцентрово рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване рандомизира субекти от 44 сайта (35 в САЩ [n = 62], 6 в Русия [n = 13], 1 в Украйна [n = 4], 1 в Беларус [n = 2] и 1 в Полша [n = 1]) по единен протокол. Субектите бяха идентифицирани чрез скринингова програма, включваща голям брой деца, за които не беше известно, че имат диабет тип 2, но имаха признати рискови фактори. Допустимите за проучване включват мъже и жени на възраст 8-16 години на скрининг, с предходна или нова диагноза диабет тип 2, които отговарят на следните критерии за включване: нива на FPG 7,0–13,3 mmol/l (126–240 mg/dl); HbA1c ≥7,0%; стимулиран С-пептид ≥0,5 nmol/l (≥1,5 ng/ml); ИТМ> 50-ти процентил за възрастта; и информирано съгласие, подписано от субекта и родителя или законния настойник на субекта.

Субектите са изключени, ако са имали един или повече положителни имунни маркери за диабет тип 1; сте имали диабетна кетоацидоза в рамките на ≤8 седмици преди скрининга; в момента са били на инсулин; е получил метформин в рамките на 3 месеца, троглитазон в рамките на 6 месеца или сулфонилурея в рамките на 28 дни от рандомизацията (преди сулфонилурея е било позволено, ако субектът е имал HbA1c ≥7,5% и е натрупал тегло по време на лечението, което оправдава промяна в терапията); или ако са познавали свръхчувствителност към бигуаниди или инсулин, бъбречна недостатъчност (серумен креатинин ≥76,26 μmol/l и абнормна скорост на креатининов клирънс), чернодробна дисфункция (> 3 пъти горната граница на нормата за аспартат аминотрансфераза и аланин аминотрансфераза), наличие на хронична диария или животозастрашаващи или сериозни състояния, които могат да повлияят на участието в проучването.

Субектите са инструктирани при рандомизиране на техниката за проследяване на капилярната глюкоза в дома, която се извършва два пъти дневно, поне през ден, и са консултирани относно диетичните практики и упражненията при всяко проучвателно посещение.

Субектите са рандомизирани или за метформин (≤ 2000 mg/ден), или за плацебо в съотношение 1: 1 между сайтовете в съответствие със схема, базирана на пермутиран блок дизайн. Субектите са титрувани на интервали от една седмица, започвайки с две таблетки/ден до максимум четири таблетки/ден (500 mg метформин или плацебо на таблетка) и остават на най-високата поносима доза от изпитваното лекарство през останалата част от периода на лечение. Спасителна терапия е била въведена за пациенти, които са надвишили предварително определени гликемични прагове от ≥12,8 mmol/l (≥230 mg/dl) на седмица 2, ≥10,0 mmol/l (≥180 mg/dl) през седмица 4 или ≥7,8 mmol/l (≥140 mg/dl) след седмица 6.

Всички лабораторни измервания бяха извършени от Quintiles Laboratories (Smyrna, GA и Edinburgh, UK), с изключение на анализи на автоимунни антитела, които бяха извършени в Barbara Davis Center (Denver, CO) (15). Всички кръвни проби за лабораторни измервания са събрани на гладно, с изключение на скрининга. Измерванията на HbA1c бяха направени на инструмент Bio-Rad Variant II (нормален диапазон 4.3-6.1%). Стимулираните нива на С-пептида бяха измерени 90 минути след стандартизирано 12-унцово устойчиво предизвикателство и анализирани с помощта на метода на радиоимуноанализ (нормален диапазон 0,26-1,33 nmol/l). Оценките за безопасност включват физически преглед, измервания на теглото, лабораторни тестове и нежелани събития.

От съображения за безопасност междинен анализ, планиран за това, когато половината от пациентите са завършили 8 седмици проследяване, включва данни за безопасността и демографски данни и промяна в FPG от изходното ниво при последното двойно-сляпо посещение на или преди седмица 8. към този момент 70,0% от участниците в плацебо са имали нужда от спасително лекарство в сравнение с 15,8% от пациентите с метформин. Коригираната средна промяна в FPG на 8 седмица за междинната кохорта е била -2,8 mmol/l (-50,4 mg/dl) за пациенти с метформин и +1,0 mmol/l (+17,4 mg/dl) за пациенти с плацебо (P = 0,001) . Независимият съвет за наблюдение на данните и безопасността (DSMB) препоръча предсрочно прекратяване на изпитването, основано на убедителни резултати от ефикасността и липса на опасения за безопасността, за да се намали броят на изследваните субекти, изложени на плацебо. По препоръка на DSMB всички субекти в двойно-сляп период от 25 ноември 1999 г. са преминали към отворен метформин.

Статистически анализ

Първичният анализ на ефикасността включва всички рандомизирани субекти, които са имали изходно ниво и поне едно измерване след изходното ниво по време на двойно-сляп период. Анализът на демографските характеристики и базовите характеристики беше извършен, като се използваха всички рандомизирани субекти. Базовата линия беше определена като последно измерване при или преди рандомизационното посещение. Първичната променлива за ефикасност, промяната в FPG от изходното ниво при последното двойно-сляпо посещение на или преди 16-та седмица, беше оценена чрез анализ на ковариацията (ANCOVA), като се използва термин за лечение, а изходният FPG като ковариант. 95% ДИ около коригираната средна промяна спрямо изходното ниво е получена за всяка лекувана група и за разликата между лекуваните групи, въз основа на модела ANCOVA. Статистическият тест беше двустранен при ниво на значимост 0,03355, коригирано за един междинен анализ. Вторичните променливи за ефикасност, нивата на HbA1c и промените спрямо изходното ниво за тегло, височина, ИТМ, липид и стимулиран С-пептид при последното двойно сляпо посещение бяха анализирани с помощта на подобен статистически модел. Всички статистически анализи бяха извършени с помощта на статистически софтуер, SAS версия 6.12 (SAS Institute, Cary, NC).

Оценката на безопасността на нежеланите събития, физическите изследвания и лабораторните стойности включва всички субекти, които са били рандомизирани и са взели поне една доза от изследваното лекарство (метформин или плацебо). Пропорциите на субектите, които се нуждаят от спасителна терапия или прекратяване на терапията поради нежелани събития, свързани с лечението, бяха сравнени между лекуваните групи, използвайки точния тест на Fisher.

Планираният размер на извадката от 72 субекта (36 субекта/лечение) е оценен да осигури 80% мощност за откриване на разлика между метформин и плацебо групи при двустранно ниво на значимост 0,05, за средна промяна от изходното ниво на FPG (първична променлива за ефикасност) ако истинската разлика е 2,2 mmol/l (40 mg/dl), като се приеме SD от 3,3 mmol/l (60 mg/dl).

РЕЗУЛТАТИ

От включените 481 субекта са изключени 399, включително 305 (76,4%), които са имали FPG 240 mg/dl, 286 (71,7%) с HbA1c 2 метформин спрямо -0,4 kg/m 2 плацебо) също са сравними между двете лечебни групи.

Оценки на безопасността

Процентът на пациентите с поне едно нежелано събитие е по-висок в групата на метформин (70 срещу 60%). Част от тази разлика може да се обясни с факта, че продължителността на излагане на метформин е била почти двойно по-голяма от продължителността на излагане на плацебо, тъй като повече участници, рандомизирани на плацебо, се нуждаят от ранно прилагане на спасително лекарство в сравнение с лица, рандомизирани на метформин.

Най-често съобщаваните нежелани събития са коремна болка, диария, гадене/повръщане и главоболие. По-високият процент на пациентите с метформин изпитва коремна болка (25 срещу 12%) и гадене/повръщане (17 срещу 10%). Нежеланите събития се считат за сериозни при пет субекта (двама метформин и трима плацебо), но нито един от тях не се счита за свързан с изследваното лекарство. Единият субект на метформин стана серопозитивен за хепатит В (ден 15), а другият имаше силна коремна болка с диария, считана за свързана с вирусна инфекция (ден 47). И трите сериозни нежелани събития, изпитвани от пациентите на плацебо, са свързани с диабетно състояние; единият субект е развил кетоацидоза (ден 16), единият е имал повишение на серумната глюкоза (ден 28), а другият субект е имал проблеми, свързани с диабет и повишени чернодробни ензими (ден 2). Три от петте субекта прекратиха проучването поради сериозното нежелано събитие. По време на проучването не са настъпили случаи на клинична хипогликемия, лактатна ацидоза или клинично значими промени във физическите изследвания.

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Това е първото многоцентрово контролирано клинично изпитване за безопасността и ефикасността на метформин при педиатрични пациенти с диабет тип 2. Проучването показва, че метформин, титриран до 2000 mg/ден (в допълнение към стандартната диетична терапия и упражнения), подобрява гликемичния контрол при педиатрични пациенти с диабет тип 2, започвайки в рамките на 2 седмици след започване на терапията. Подобрението с метформин се доказва от значително намаляване на FPG и HbA1c, подобно на намаленията, съобщени при възрастни пациенти. Най-голямото публикувано контролирано проучване на монотерапия с метформин при възрастни с дози до 2500 mg/ден отчита средно намаление спрямо изходното ниво от 2,9 mmol/l (52 mg/dl) за FPG и с 1,4% за HbA1c (10). Съответното намаление на FPG при деца в това проучване, използвайки дози до 2000 mg/ден, е 2,4 mmol/l (42,9 mg/dl).

Определянето на субекти, които отговарят на критериите за включване, се оказа трудно. Тъй като беше счетено за неподходящо отстраняването на субекти от съществуваща антидиабетна терапия, за да се въведат в плацебо-контролирано клинично изпитване, набирането на субекти включваше скрининг на голям брой деца, за които не беше известно, че имат диабет тип 2, но бяха идентифицирани като признати рискови фактори. Следователно, 481 субекта бяха идентифицирани за участие, но само 17% отговаряха на критериите за включване при скрининга. По-голямата част от субектите, които не са се класирали, нямат необходимото ниво на FPG (n = 305); ∼85% от субектите, които не отговарят на критериите за FPG, са имали нива от 13,3 mmol/l.

Не са установени потенциални проблеми с процеса на рандомизация. Балансът между лечебните групи по демографски характеристики, включително балансирано разпределение на субекти с ИТМ ≥75-и процентил за възрастта, подкрепя успеха на процеса на рандомизация. Въпреки това, имаше междугрупови разлики в средните и средните изходни характеристики на диабета. Субектите, рандомизирани на метформин, имат по-ниски средни нива на FPG и HbA1c от пациентите, рандомизирани на плацебо. Промените от изходното ниво на нивата на FPG и HbA1c бяха анализирани, използвайки ANCOVA, като базовото ниво на FPG или HbA1c беше ковариатор, който служи за коригиране на разликата между групите на изходното ниво. Гликемичното подобрение, наблюдавано само в групата на метформин, е от изключително клинично значение. Почти 85% от лекуваните с метформин пациенти са постигнали или FPG, или HbA1c целево ниво, определено от ADA (6) в сравнение с само 22% от лекуваните с плацебо.

Почти нормализирането на кръвната глюкоза също е свързано с по-малко атерогенен липиден профил (6). В това проучване подобрението на гликемичния контрол с метформин е настъпило без увеличаването на телесното тегло, което често се наблюдава при инсулин, и не е имало неблагоприятно въздействие върху липидния профил.

Нежеланите събития, изпитвани от субекти в това проучване, са в съответствие с нежеланите събития, съобщени при възрастни. Загрижеността за бигуанидите, като метформин, е появата на стомашно-чревни странични ефекти, най-често диария, която се съобщава при до 30% от възрастните пациенти (9). До 25% от педиатричните пациенти, лекувани с метформин, са докладвани за диария и/или коремна болка. Такива стомашно-чревни ефекти обикновено се появяват с началото на метформин и значително намаляват с течение на времето и подходящи схеми на дозиране. Не възникна проблем с безопасността, който може да показва, че метформин не е подходящ за употреба при педиатрични пациенти с диабет тип 2.

В обобщение, метформин е ефективен и безопасен за лечение на детски диабет тип 2. Настоящите открития потвърждават препоръката на ADA за използването на метформин за лечение на диабет тип 2 при деца и юноши (6).

Разположението на субектите, които са били прожектирани, и на субектите, които са били рандомизирани в това проучване, са графично показани. От 399 субекта, изключени от рандомизиране при скрининг, 76% са имали FPG 13,3 mmol/l (240 mg/dl), 72% са имали HbA1c Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Демографски и изходни характеристики (всички рандомизирани субекти)