Рандомизирано клинично изпитване

  1. Джак А. Яновски 1,
  2. Джонатан Краков 2,
  3. Кристин Г. Салайта 3,
  4. Дженифър Р. Макдуфи 1,
  5. Мерел Козлоски 3,
  6. Нанси Г. Себринг 3,
  7. Джеймс К. Рейнолдс 4,
  8. Шийла М. Брейди 1 и
  9. Карим А. Калис 1, 5
  1. 1 отдел за растеж и затлъстяване, Програма в развитието на ендокринологията и генетиката, Юнис Кенеди Шрайвър, Национален институт за детско здраве и човешко развитие (NICHD), Бетесда, Мериленд
  2. 2 Филиал по епидемиология и клинични изследвания на Phoenix, Национален институт по диабет и храносмилателни и бъбречни заболявания (NIDDK), Bethesda, Мериленд
  3. 3 Департамент по хранене, Клиничен изследователски център на Hatfield, Национален здравен институт, Bethesda, Мериленд
  4. 4 Катедра по диагностична радиология и образни науки, Клиничен изследователски център Hatfield, Национален здравен институт, Bethesda, Мериленд
  5. 5 Катедра по фармация, Клиничен изследователски център на Hatfield, Национален институт по здравеопазване, Bethesda, Мериленд
  1. Автор-кореспондент: Джак А. Яновски, jy15inih.gov .

Резюме

ОБЕКТИВЕН Метформин може да намали затлъстяването и да подобри свързаните със затлъстяването коморбидни състояния, включително аномалии в глюкозната хомеостаза при юноши, но има малко данни, оценяващи ефикасността на метформин при по-малките деца. Нашата цел беше да определим дали лечението с метформин причинява загуба на тегло и подобрява свързаните със затлъстяването съпътстващи заболявания при затлъстели деца, които са устойчиви на инсулин.

метформин

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА Това проучване е рандомизирано двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, състоящо се от 100 тежко затлъстели (среден ИТМ 34,6 ± 6,6 kg/m 2) инсулино-резистентни деца на възраст 6–12 години, рандомизирани до 1 000 mg метформин (n = 53) или плацебо (n = 47) два пъти дневно в продължение на 6 месеца, последвано от открито лечение с метформин в продължение на 6 месеца. Всички деца и техните родители участваха в месечна програма за намаляване на теглото, прилагана от диетолог.

РЕЗУЛТАТИ Осемдесет и пет процента завършиха 6-месечната рандомизирана фаза. При деца, предписани метформин, се наблюдава значително по-голямо намаление на ИТМ (разлика -1,09 kg/m 2, CI -1,87 до -0,31, P = 0,006), телесно тегло (разлика -3,38 kg, CI -5,2 до -1,57, P 2 (3 kg ) за 6 месеца (34,35) и 1,1 kg/m 2 за 1 година (33). Малките проучвания също така показват, че метформин има положително въздействие върху инсулиновата резистентност и хиперандрогенизъм при пациенти със синдром на поликистозните яйчници (36,37) или преждевременни pubarche (38,39). Въпреки това, нито едно рандомизирано контролирано проучване не е оценило ефекта на метформин върху телесното тегло и телесния състав при деца със силно затлъстяване на възраст 6–12 години. Проучванията, включващи тази възрастова група, са важни, тъй като някои изследвания показват, че затлъстяването може да бъде по-проследим, когато се лекува през детството (40).

Изследвахме ефектите на метформин при деца със затлъстяване на възраст 6–12 години, за които се смяташе, че са изложени на особен риск, тъй като те проявяват значителна степен на инсулинова резистентност. Ние предположихме, че в контекста на програма за намаляване на теглото, метформин ще намали телесното тегло, ИТМ и мастната маса на децата; подобряване на инсулиновата чувствителност; и подобряване на аспектите на метаболитния синдром.

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА

Проба за изследване.

Децата с наднормено тегло, на възраст от 6 до 12 години, наети чрез реклами във вестници и писма до лекари, отговарят на условията, ако имат ИТМ ≥95-и процентил според класациите за растеж на Центровете за контрол и превенция на заболяванията 2000 за САЩ; са били предпубертетни или ранни пубертетни (дефинирани като гърди Танер етап I – III за момичета; тестиси 1 mg/dL и за аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST), които надвишават 1,5 пъти горната граница на лабораторните нормални граници. Проучването е одобрен от Институционалните съвети за преглед на Националния институт по детско здраве и човешко развитие на Юнис Кенеди Шрайвър (NICHD), NIH и индийската здравна служба в областта Финикс. Писменото съгласие и съгласие са получени от деца и техните родители. от Съвет за наблюдение на данните и безопасността, свикан от NICHD.

Преглед на дизайна.

Проведохме едноцентрово проучване от септември 2000 г. до август 2008 г. След амбулаторно скринингово посещение участниците бяха приети като стационарни пациенти в Клиничния изследователски център на NIH (CRC) за оценка и след това влязоха в 6-месечен рандомизиран плацебо-контролиран двойно-сляп период на лечение и след това бяха повторно приети за повторна оценка. Участниците, завършили рандомизираната фаза, получиха допълнителни 6 месеца от отворен метформин.

Рандомизация и интервенции.

Ние разпределихме на случаен принцип участници в съотношение 1: 1 за рандомизация, за да получават метформин хидрохлорид или плацебо, два пъти дневно по време на хранене. Изследователите присвояват последователни кодови номера на участници от предварително уточнени списъци, стратифицирани по раса/етническа принадлежност, пол и степен на пубертетно развитие. Секцията за фармацевтично развитие на CRC използва пермутирани блокове със стратификация, за да генерира разпределения, които превръщат кодовите номера в задания на учебна група, като използва програма за псевдослучайни числа и подготвя идентично появяващи се плацебо и метформин (USP клас; SST Corporation, Clifton, NJ) капсули (250 mg/капсула). Аптечният персонал, който не е ангажиран с провеждането на проучването, раздава капсули за изпитване в контейнери, които се различават само по кодов номер на участника. Нито един участник, изследовател или друг медицински или сестрински персонал, който взаимодейства с участниците, не е бил запознат с назначенията на учебна група по време на проучването.

След като базовите оценки бяха завършени, дозата на изследваното лекарство на субекта постепенно се увеличава съгласно предварително уточнен алгоритъм за период от 3 седмици, започвайки с 500 mg два пъти дневно и увеличавайки до максимална доза от 1000 mg два пъти дневно. Типичната максимална доза за възрастни е избрана като цел, тъй като се очаква теглото на участниците със силно затлъстяване (Таблица 1) да бъде подобно на това при възрастни. Намалихме дозата с 250 mg/доза за 1 седмица, когато участниците съобщиха за затруднено понасяне на изследваното лекарство и след това се опитаха да го увеличат. Дозата на изследваното лекарство постепенно намалява с 250 mg/ден, ако предписаната доза не може да се толерира след 7-дневно проучване. След като се намери поносима доза, се правят опити да се увеличи предписаната доза. Изпитваното лекарство е прекратено, ако не се понася 250 mg/ден. Ежедневно мултивитамин за дъвчене (Flintstones Complete), съдържащ 6 μg цианокобаламин, също е предписан. След приключване на рандомизираната фаза на участниците бяха предписани нарастващи дози търговски наличен метформин в две разделени дози с максимална доза от 2000 mg/ден плюс дневен мултивитамин за допълнителни 6 месеца.

Изходни характеристики на участниците

По време на двете фази на изследване всеки участник и родител/настойник се срещат ежемесечно с диетолог, който прилага програма за промяна на начина на живот за намаляване на теглото, която насърчава диета с намалена енергия, повишена физическа активност и намалено бездействие. Участниците бяха обучени да попълват изходен 7-дневен хранителен дневник, който беше прегледан от регистриран диетолог. Тези данни бяха използвани, за да се предложат индивидуализирани рецепти за „светофар” (42) диета с дефицит от 500 kcal/ден, която намалява приема на мазнини и енергия. Рецептата на упражнението се състоеше от насърчаване на 30 минути аеробни упражнения всеки ден и включване на упражнения за начин на живот, когато е възможно, и се наблюдаваше от показанията на крачкомера, записани от родителите. Придържането се измерва чрез самоконтрол на взетите лекарства, изядената храна, извършената дейност, количеството неактивно време и показанията на крачкомера, записани в книга за напредъка, която се преглежда ежемесечно.

Първоначална оценка.

На изходно ниво и проследяване, проби, получени на гладно, бяха събрани за измерване на ALT, AST, общ и HDL холестерол, директен LDL холестерол и триглицериди (Synchron LX20; Beckman Coulter, Fullerton, CA). Плазма за глюкоза се събира в епруветки, съдържащи прахообразен натриев флуорид и се измерва от клиничната лаборатория на NIH CRC с помощта на анализатор Roche Diagnostics (Indianapolis, IN). С-реактивният протеин беше измерен чрез високочувствителен анализ (IMMAGE имунохимични системи; Beckman Coulter) с чувствителност от 0.020 mg/dL. Витамин В12 и инсулин бяха измерени чрез хемилуминесцентни имуноанализи, използващи имулитни инструменти на Siemens Healthcare Diagnostics (Лос Анджелис, Калифорния). Пробите на гладно бяха използвани за оценка на инсулиновата резистентност чрез оценка на модела на хомеостазата - индекс на инсулинова резистентност (HOMA-IR) = инсулин (μU/mL) × [глюкоза (mmol/L) /22,5]. Диагнозата на педиатричния метаболитен синдром е направена, когато са присъствали три или повече компонента измежду следните: обиколка на талията, кръвно налягане и триглицериди ≥90-ти процентил за възраст и пол; HDL холестерол ≤10-ти процентил за възрастта и пола; и глюкоза на гладно ≥100 mg/dL (44).

Субекти и родители също са били интервюирани от клиничен фармацевт, който е използвал структуриран въпросник, съдържащ изчерпателен списък от симптоми, предназначени да идентифицират потенциални нежелани лекарствени реакции (45).

Резултати и последващи мерки.

Предварително посочената основна крайна точка на проучването е промяна в BMI SD резултат (BMI Z), както е определено в края на 6-месечната фаза на рандомизирано лечение. Вторичните резултати са промени в ИТМ, телесно тегло и мастна маса в края на рандомизираната фаза. Третичните резултати включват промени в дебелината на кожната гънка, телесните обиколки, висцералната мастна тъкан, инсулиновата резистентност и лабораторните компоненти на метаболитния синдром.

Участниците бяха виждани ежемесечно и при всяко посещение обменяха неизползваното си лекарство за проучване за ново снабдяване. Използвахме броя на върнатите капсули, за да оценим придържането. Измервания на ИТМ, кръвно налягане, чернодробна функция, плазмен лактат и серумен витамин В12 бяха получени при всяко посещение, заедно с междинна история, получена с помощта на структуриран списък с запитвания. След 6-месечно лечение субектите бяха преоценени и след това им беше предложен отворен метформин за втори 6-месечен период на лечение с продължителни месечни посещения.

Статистически анализ.

Финансиране и роля на спонсора.

Интрамуралните изследователски програми на NICHD и Националния институт по диабет и храносмилателни и бъбречни болести (NIDDK), NIH, и Националният център за здравето на малцинствата и здравните различия (NCMHD), NIH, който финансира проучването, нямаха роля в дизайна на изследването, натрупване на данни, анализ на данни или подготовка на ръкопис. Авторите са проектирали проучването, написали и взели решението да изпратят ръкописа за публикуване и потвърждават пълнотата, точността и целостта на данните и анализите на данните. Наблюдението на изследването, измерването и преценката на крайните точки на изследването и статистическите анализи са извършени от авторите без участието на спонсора. Ръкописът е изготвен от главния изследовател и ревизиран от съавторите.

РЕЗУЛТАТИ

Общо 100 деца бяха разпределени на случаен принцип в двете проучвани групи (фиг. 1). Няма значителни демографски разлики между участниците, които са участвали, и субектите, които са отказали. Участниците са имали доказателства за значителна инсулинова резистентност; често се съобщава и за фамилна анамнеза за диабет тип 2 (Таблица 1). Когато се разделят на предпубертетни субекти и субекти, които имат доказателства за пубертетно начало (т.е. при момчета, тестиси> 3 ml; при момичета Tanner II или по-висока степен на гърдата), няма значителни разлики между групите в демографски, исторически или лабораторни данни ( всички Р> 0,46), включително степента на инсулинова резистентност (HOMA-IR метформин препубертално: 4,3 ± 2,0, пубертетно: 4,6 ± 2,3; плацебо предпубертално: 4,5 ± 4,1, пубертетно: 5,0 ± 2,9).

Поток от участници през целия процес.

От участниците 85% са завършили 6-месечното рандомизирано проучване (85% метформин; 85% плацебо, P = 0,98). Сред 85-те предлагани отворени метформин, 67% са завършили втората 6-месечна фаза на проучване (фиг. 1). Социодемографските и изходните антропометрични или лабораторни индекси не се различават значително между участниците, които са направили и не са завършили нито една фаза от проучването (всички P> 0,65).

Промени в телесното тегло и телесния състав.

По време на плацебо контролираната рандомизирана фаза (Таблица 2 и Фиг. 2), както лекуваните с метформин, така и лекуваните плацебо деца значително намаляват BMI Z (P стойности 2, CI -1,87 до -0,31, P = 0,006), телесно тегло (разлика -3,38 kg, CI -5,2 до -1,57, P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Промени в антропометричните променливи в края на рандомизираната фаза

Промени в ИТМ по време на проучването. Средно ± SEM за BMI SD резултат (BMI Z) и ИТМ по време на рандомизираната плацебо-контролирана фаза (A и C) и отворената фаза, когато на всички участници е бил предложен метформин (B и D). A: BMI Z резултат, рандомизирана фаза. B: BMI Z резултат, открита фаза. C: ИТМ, рандомизирана фаза. D: ИТМ, отворена фаза. Показани са анализи на данни за намерение за лечение. Имаше значителни групи по времеви взаимодействия (P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Промени в лабораторните променливи в края на рандомизираната фаза

Нежелани събития и придържане.

Доклади за симптоми по време на плацебо-контролираната фаза. * P 86 mg/dL имаше монотонно нарастващи рискове за развитие на диабет по време на ∼6 години проследяване (50). Средната изходна стойност на плазмената глюкоза на нашите пациенти е била 92 mg/dL, като намалява леко сред децата, лекувани с метформин, но увеличава допълнително 3,5 mg/dL в групата, лекувана с плацебо. Констатацията, че метформинът дава възможност на изследваните субекти да поддържат плазмената глюкоза на гладно на по-ниско ниво, предполага възможността лечението с метформин да предотврати или забави появата на диабет тип 2 при деца с висок риск от това разстройство. Други аспекти на свързания с инсулиновата резистентност метаболитен синдром не се променят значително при лечение с метформин. Наблюдаваната ограничена промяна на теглото, може би в съчетание с влошаване на инсулиновата резистентност на цялото тяло, което обикновено се случва, когато децата навлязат в юношеството, може да обясни неуспеха да се намерят по-големи подобрения в метаболизма в резултат на лечението с метформин в това и предишни проучвания, проведени сред юноши (33,35).

Ние заключаваме, че лечението с метформин умерено намалява телесното тегло и затлъстяването и подобрява мерките за холеостаза на глюкозата при деца със затлъстяване, резистентни на 6- до 12-годишна възраст. Въпреки че произведената загуба на тегло е малка, лечението с метформин може да бъде обещаващо като метод за предотвратяване или забавяне на появата на нарушена глюкозна хомеостаза при деца с висок риск от развитие на диабет тип 2.

ПРИЗНАВАНИЯ

Това проучване беше подкрепено от Интрамуралната изследователска програма на Eunice Kennedy Shriver NICHD, NIH (Grant Z01-HD-000641) и NCMHD, NIH (и двете на J.A.Y.), и отчасти от NIDDK (J.K.).

J.A.Y. получи безвъзмездна помощ от Obecure и има споразумение за трансфер на материали с Roche за подкрепа на други проучвания за лечение на затлъстяване. Не са докладвани други потенциални конфликти на интереси, свързани с тази статия.

J.A.Y., J.K., C.G.S., J.R.M., N.G.S., J.C.R. и K.A.C. предоставена концепция и дизайн на проучването. J.A.Y., J.K., C.G.S., J.R.D., M.K., N.G.S., J.C.R., S.M.B. и K.A.C. придобити данни. J.A.Y., J.K., C.G.S., J.R.M., M.K., N.G.S., J.C.R. и K.A.C. предоставен анализ и интерпретация на данни. J.A.Y., J.K. и J.R.M. изготви ръкописа. J.A.Y., J.K., C.G.S., J.R.M., M.K., N.G.S., J.C.R., S.M.B. и K.A.C. критично преразгледа ръкописа за важно интелектуално съдържание. J.A.Y. предоставен статистически анализ. J.A.Y., J.K., C.G.S., J.R.M., M.K., N.G.S., J.C.R., S.M.B. и K.A.C. предоставена административна, техническа или материална подкрепа. J.A.Y., J.K., J.R.M., N.G.S., J.C.R., S.M.B. и K.A.C. ръководи проучването.

J.A.Y., J.K., N.G.S. и M.K. са офицери от Службата за обществено здраве на САЩ, Министерството на здравеопазването и социалните услуги.

Авторите благодарят на участниците и техните родители за участието в това изпитание. Те също така благодарят на практикуващата медицинска сестра от NIH Маргарет Кийл; следбакалавърски изследователски стажанти в NIH Джейн Елбърг, Делфин Роботам, Маргарет Мирч, Маргарет Рътлидж и Рачаел Сорг; и диетолозите от NIH Мери Хоскин и Джули Нелсън за тяхното съдействие при провеждането на проучването.

Бележки под линия

Рег. За клинично изпитване не. NCT00005669, clinictrials.gov.

Констатациите и заключенията в този доклад са на авторите и не представляват непременно тези на Националните здравни институти или Индийската здравна служба.