Резюме

ОБЕКТИВЕН- Опитахме се да оценим ефикасността и безопасността на вилдаглиптин, нов инхибитор на дипептидил пептидаза-4, добавен към метформин по време на 24 седмично лечение при пациенти с диабет тип 2.

върху

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА—Това беше двойно-сляпо, рандомизирано, многоцентрово, паралелно групово проучване на 24-седмично лечение с 50 mg вилдаглиптин дневно (n = 177), 100 mg вилдаглиптин дневно (n = 185) или плацебо (n = 182) в пациенти, които продължават стабилен режим на дозиране на метформин (≥1 500 mg/ден), но постигат неадекватен гликемичен контрол (A1C 7,5–11%).

РЕЗУЛТАТИ—Разликата между лечението (вилдаглиптин - плацебо) в коригирана средна промяна (AMΔ) ± SE в A1C от изходната точка до крайната точка е -0,7 ± 0,1% (P 2, включително и с FPG 83% от пациентите във всяка лекувана група завърши проучването. В първичната ITT популация групите бяха добре балансирани на изходно ниво, като A1C беше средно 8,4%, а FPG средно 9,9 mmol/l в комбинираната кохорта. Участниците бяха предимно кавказки и затлъстели, със средна възраст 54 години и средна продължителност на заболяването от 6,2 години. Пациентите са използвали метформин в стабилна доза средно 17 месеца; средната доза метформин е,100 2100 mg/ден. Стандартният тест за хранене на закуска е направен на 0 и 24 седмици в подгрупа от 163 пациенти с характеристики, представителни за цялата ITT популация, от които 53 са лекувани с 50 mg вилдаглиптин дневно, 56 със 100 mg дневно и 54 са били в групата на плацебо.

Ефикасност

Безопасност и поносимост

Както е обобщено в допълнителна таблица 1, по време на 24-седмично лечение, една или повече нежелани реакции са докладвани от подобен процент от пациентите във всяка лекувана група. Въпреки че няма значителни разлики между лекуваните групи в честотата на която и да е специфична AE, стомашно-чревните AE са значително по-редки при пациенти, получаващи 50 mg вилдаглиптин дневно в комбинация с метформин, отколкото при пациенти, получаващи плацебо и метформин (P = 0,022, предварително уточнен анализ). По-голямата част от AE, съобщени по време на това проучване, се считат за леки или умерени и не се подозира, че са свързани с изследваното лекарство. Сериозни AE (SAE) са съобщени при 2,3, 2,7 и 4,4% от пациентите, получаващи 50 mg вилдаглиптин дневно, 100 mg дневно и плацебо, съответно. Нежелани реакции, водещи до прекратяване, са се появили съответно при 4,5, 4,4 и 2,2% от пациентите, получаващи 50 mg вилдаглиптин дневно, 100 mg дневно и плацебо.

SAE, наблюдавани при пациенти в групата на 50 mg лечение с вилдаглиптин, са по един случай на коронарна артериална болест, дълбока венозна тромбоза, остър увеит и бъбречно зъбно камъни; първите три, наречени SAE, доведоха до прекратяване. SAE, наблюдавани при пациенти в групата на лечение с 100 mg вилдаглиптин, са по един случай на безшумна исхемия, ангинална атака, остра исхемия на левия крайник, инсулт и съмнение за стомашно-чревна инфекция (при същия пациент), инфекция на пикочните пътища и диария с дехидратация. Пациентът, който е преживял ангинален пристъп, е прекратил проучването. SAE, възникнали при пациенти, получаващи плацебо, добавено към метформин, са по един случай на плоскоклетъчен карцином на кожата, обърната Т-вълна, рак на скелета, блокиране на коронарните артерии, бронхит с обострена астма, миома на матката, преходна исхемична атака и кръвоизлив в лявото око ( при същия пациент) и коронарна артериална болест с нестабилна ангина пекторис. Пациентите с SAE на обърната Т-вълна и скелетен рак прекратиха проучването.

Един пациент във всяка лекувана група е имал едно леко хипогликемично събитие. Не са докладвани тежки (степен 2) хипогликемични събития и няма смъртни случаи по време на проучването.

Както систолното, така и диастоличното кръвно налягане са склонни да намаляват по време на проучването във всяка лекувана група, а намаляването на диастолното кръвно налягане при пациенти, получаващи 100 mg вилдаглиптин дневно (AMΔ = -2,0 ± 0,6 mmHg), е значително по-голямо от това при пациенти, получаващи плацебо ( AMΔ = -0,3 ± 0,6 mmHg, P = 0,0343).

ЗАКЛЮЧЕНИЯ—

Това проучване показва, че DPP-4 инхибиторът вилдаглиптин в дози от 50 или 100 mg дневно, когато се добавя към монотерапия с метформин, води до клинично значимо и свързано с дозата намаляване на FPG и A1C. Тези ефекти са свързани с подобряване на измерванията на функцията на β-клетките, без увеличаване на теглото и без увеличаване на честотата на хипогликемия. Освен това комбинацията се понася много добре, без да се установяват основни опасения за безопасността в това проучване. По този начин изглежда, че комбинирането на вилдаглиптин с метформин е ефективен и добре поносим подход за лечение на пациенти с диабет тип 2.

Тези резултати са в съответствие с тези, наблюдавани в по-ранно проучване фаза II, проведено при подобна популация пациенти (5). В настоящото проучване, дневната доза от 50 mg вилдаглиптин води до плацебо-коригирано понижение на А1С с 0,8% през седмица 12, а А1С остава стабилен през останалата част от проучването. Дневната доза от 100 mg вилдаглиптин осигурява допълнителна ефикасност, постигайки коригирано с плацебо намаление на A1C с 1,2% на 12-та седмица, без значителни промени в A1C след това. В гореспоменатото проучване фаза II плацебо-изваденият A1C при пациенти, получаващи 50 mg вилдаглиптин дневно, добавен към метформин, е -0,7% и това е -1,1% след 52 седмици лечение, отразяващо влошаване на гликемичния контрол при пациентите, получаващи плацебо и продължаващо лечение с метформин.

Въпреки че не могат да се направят категорични заключения от сравненията между проучвания, проведени при различни популации пациенти с различен дизайн, изглежда ефикасността на вилдаглиптин, добавен към метформин, е в диапазона на резултатите от подобни предишни проучвания с други перорални антидиабетни агенти (9–13) и инжекционният инкретин миметичен екзенатид (14). Допълнителна таблица 2 обобщава тези публикувани констатации.

Особено забележително откритие на това проучване е подобряването на измерванията на функцията на β-клетките, наблюдавано при пациенти, лекувани с вилдаглиптин. Докато абсолютните плазмени нива на инсулин по същество не се променят от лечението с вилдаглиптин (вж. Допълнителни фигури 3С и D), и двата режима на дозиране на вилдаглиптин предизвикват сходни, приблизително трикратно повишаване на функцията на β-клетки спрямо плацебо, когато се изразява като ISR спрямо глюкозата (фиг. 1В ). Липсата на реакция на дозата при този параметър, описващ функцията на β-клетките, отразява факта, че 50 mg вилдаглиптин са били дадени непосредствено преди теста за хранене на закуска, както в режим на дневна доза 50 и 100 mg вилдаглиптин. Всъщност, по същество пълното инхибиране на DPP-4 се произвежда или от доза за> 4 часа (продължителността на вземане на проби от теста за хранене), както и от дози до 10 mg, а продължителността на инхибирането на DPP-4 е, че свързани с дозата (16).

Подобрението на индекса на β-клетъчната функция, използван в настоящото проучване, е в съгласие с предишни доклади, показващи значителен ефект върху други мерки, като коригирания инсулинов отговор след тестове за хранене (4). Въпреки че разнообразни механизми могат да допринесат за терапевтичната ефикасност на DPP-4 инхибиторите (15), настоящите открития предполагат важна роля за подобрена функция на β-клетките.

В съответствие с предишния опит, вилдаглиптин се понася много добре. Рядко се срещаше хипогликемия и вилдаглиптин не предизвиква клинично значимо средно увеличение на телесното тегло въпреки подобрението на общия гликемичен контрол. Наблюдението в това проучване, че честотата на стомашно-чревните странични ефекти при пациенти, получаващи вилдаглиптин, обикновено е по-ниска от тази при пациенти, получаващи плацебо и продължаване на лечението с метформин, изисква потвърждение и допълнителни изследвания. Като цяло профилът на безопасност на вилдаглиптин е добре характеризиран в това проучване.

От това проучване може да се заключи, че вилдаглиптин предизвиква клинично значимо и свързано с дозата намаление на FPG, PPG и съответно A1C, когато се добавя към монотерапия с метформин. Предвид своята ефикасност и отличен профил на поносимост, вилдаглиптин може да бъде полезно допълнение към терапевтичния армаментариум за лечение на пациенти с диабет тип 2.

ПРИЛОЖЕНИЕ—

Списък на разследващите: Франция: P. Darmon, R. Duhirel, M. Levy, A. Penfornix, M. Remigy, A.M. Salandini, C. LeDevehat и R. Mira; Италия: Ф. Пачини, Е. Боси, Г. Теста, А. Колао, В. Донадон и Ф. Моло; Швеция: M. Landin-Olsson, M. Svensson, P.A. Jansson, S. Efendic, I. Lager, A. Nilsson, U. Adamsson, A. Hänni, B.G. Polhem, S. Rössner, A. Sjoberg, M.S. Dahl, G. Stromblad, A. Norrby, T. Lindström и P.S. Nicol; САЩ: D. Kereiakes, E. Roth, M. Rendell, R. Lipetz, A. Philis-Tsimikas, K. Vijayaraghan, N. Messina, P. McCoullough, L. Ralph, N. Fraser, J. LeLevier, P. Дейвис, J. McGill, J. Holcomb, A. Mooradian, L. Doerhing, D. Aboud, W. Drummond, S. El Hafi, C. Horn, J. Mitchell, J. Rosenstock, G. Serfer, K. Roberts, J. Capo, C. Strong, M. Rodebaugh, A. Villafria, M. Houston, S. Pohl, S. Jones, J. Minkoff, J. Willcox, N. Bohannon, A. Lewin, J. Bruner, S Daisley, D. McCluskey, T. Isakov, J. Kang, S. Ong, J. Cohen, R. Montoro, J. Fidelholtz, A. Forker, R. Cady, W. Zigrang, L. Anastasi, F. Civitarese, К. Хершон, Д. Калхун, А. Гарбър, С. Шнайдер, Л. Олански, С. Шварц, К. Уорд, Р. Мейфийлд, X. Пи-Съйер, К. Борденав, Д. Кендъл, А. Тейлър, S. Yates, E. Zawada, C. Fleming, D. Smith, T. Howard, R. Egelhof, N. Shealy, J. Rhudy, S. Greco, A. Rauba, G. Brar, N. Lunde, J Quigley, R. Farsad, D. Nadeau, R. Pratley, J. Pullman и T. Moretto.

A и B: Средно ± SE A1C (A) и FPG (B) по време на 24 седмици лечение с 50 mg вилдаглиптин дневно (▵), 100 mg вилдаглиптин дневно (▴) или плацебо (○) при пациенти с диабет тип 2, продължаващ стабилен режим на дозиране на метформин (≥1 500 mg/ден). C и D: Коригирана средна промяна (± SE) в 2-часовата постпрандиална глюкоза (2-h PPG) (C) и β-клетъчната функция (D) и след 24-седмично лечение с 50 mg вилдаглиптин дневно (), 100 mg вилдаглиптин дневно (▪) или плацебо (□) при пациенти с диабет тип 2, продължаващи стабилен режим на дозиране на метформин (≥1 500 mg/ден). *** P Вижте тази таблица:

  • Преглед на линия
  • Преглед на изскачащия прозорец

Изследвани пациенти и изходни характеристики на първичната ITT популация

Благодарности

Това проучване е финансирано от Novartis Pharmaceuticals Corporation.

Благодарим на изследователите и служителите в 109-те участващи центъра, както и на редакторската помощ на д-р Бет Дънинг Лоуър. Списък на следователите е даден в приложението.

Бележки под линия

Публикувано преди отпечатване на http://care.diabetesjournals.org на 2 февруари 2007 г. DOI: 10.2337/dc06-1732. Рег. За клинично изпитване не. NCT00099892, clinictrials.gov.

Е.Б. е получил грант за научни изследвания и хонорари от Novartis. R.P.C., C.C. и E.R. са служители и акционери на Novartis. A.J.G. е получил грантове и подкрепа за научни изследвания от Novartis и е член на консултативния съвет на Novartis.

Допълнителна информация за тази статия може да бъде намерена в онлайн приложение на адрес http://dx.doi.org/10.2337/dc06-1732.

Таблица на друго място в този брой показва конвенционални и Système International (SI) единици и коефициенти на преобразуване за много вещества.

Разходите за публикуване на тази статия бяха покрити отчасти чрез плащането на такси за страница. Следователно настоящата статия трябва да бъде означена с „реклама“ в съответствие с 18 USC, раздел 1734, само за да се посочи този факт.

    • Приет на 19 декември 2006 г.
    • Получено на 15 август 2006 г.
  • ГРИЖА ЗА ДИАБЕТ