Резюме

ОБЕКТИВЕН Повечето хора с диабет тип 2 също имат затлъстяване и лечението с някои лекарства за диабет, включително инсулин, може да доведе до допълнително наддаване на тегло. Няма одобрени лекарства за хронично управление на теглото при лица с наднормено тегло или затлъстяване и диабет тип 2, лекуван с инсулин. Основната цел на това проучване е да се оцени ефектът на лираглутид 3,0 mg спрямо плацебо върху загубата на тегло при тази популация.

ефикасност

ПРОЕКТИРАНЕ И МЕТОДИ НА ИЗСЛЕДВАНИЯТА Ситост и клинично затлъстяване - доказателства за лираглутид (SCALE) Инсулинът е 56-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многонационално, многоцентрово проучване при лица с наднормено тегло или затлъстяване и диабет тип 2, лекувани с базален инсулин и ≤2 перорални антидиабетни средства наркотици.

РЕЗУЛТАТИ Хората са рандомизирани на лираглутид 3,0 mg (n = 198) или плацебо (n = 198), комбинирани с интензивна поведенческа терапия (IBT). На 56 седмици средната промяна на теглото е била -5,8% за лираглутид 3,0 mg спрямо -1,5% при плацебо (прогнозна разлика в лечението -4,3% [95% CI -5,5; -3,2]; P 2) или затлъстяване (ИТМ ≥30 kg/m 2) и диабет тип 2, лекуван с базален инсулин и до две OAD.

Изследователски дизайн и методи

Преглед на изследването

МАШИНА Инсулин (рег. № NCT02963922, ClinicalTrials.gov) се провежда от февруари 2017 г. до септември 2018 г. на 53 обекта в световен мащаб. Протоколът за изпитване беше одобрен от местните комисии по етика или институционални съвети за преглед и изпитването беше проведено в съответствие с принципите на Декларацията от Хелзинки и Международния съвет за хармонизиране на техническите изисквания за фармацевтични продукти за хуманна употреба (ICH) Насоки за добра клинична практика ( 20). Спонсорът, Novo Nordisk A/S, разработи протокола за проучване, планира и извърши статистическите анализи, предостави редакторска и писмена помощ и предостави пробните лекарства.

Цел на изследването

Основната цел беше да се потвърди превъзходството на лираглутид 3,0 mg спрямо плацебо, като допълнение към интензивната поведенческа терапия (IBT), върху ефикасността при загуба на тегло при лица с наднормено тегло или затлъстяване и диабет тип 2, лекувани с базален инсулин и до две OAD. Вторичните цели имат за цел да изследват ефектите на лираглутид 3,0 mg върху други съответни крайни точки за ефикасност и да установят безопасността и поносимостта на лираглутид 3,0 mg спрямо плацебо като допълнение към IBT.

Участници

Допустими лица са били на възраст ≥18 години с ИТМ ≥27 kg/m 2, стабилно телесно тегло (максимум 5 kg самоотчетена промяна на теглото в рамките на 90 дни преди скрининга), диагностицирани с диабет тип 2 с HbA1c ≥6.0 до ≤10 % (42–86 mmol/mol) при скрининг и получаване на стабилно лечение с базален инсулин (≥90 дни; няма изискване за минимална или максимална доза) и ≤2 OAD. Лицата са изключени, ако са имали диабет тип 1, повтарящи се тежки хипогликемични епизоди през последната година или употреба на инхибитори на дипептидил пептидаза 4, агонисти на GLP-1 рецепторите, болусен инсулин или лекарства, за които е известно, че предизвикват значителна промяна в теглото през предходните 90 дни. Други критерии за изключване включват скорошна история на сърдечно-съдови събития; анамнеза за медуларен карцином на щитовидната жлеза или множествена ендокринна неоплазия тип 2; бременност, кърмене или намерение да забременеете; или анамнеза за панкреатит.

Уча дизайн

МАШИНА Инсулинът е 56-седмично, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, многонационално, многоцентрово проучване (допълнителна фигура 1). Общо 396 индивида бяха рандомизирани централно, използвайки интерактивна система за гласов/уеб отговор, за да получат или лираглутид 3.0 mg, или плацебо (1: 1) като допълнение към IBT. Хората, лекувани със СУ, са били разслоени между двете рамена. Лираглутид 3.0 mg или плацебо се прилага веднъж дневно чрез подкожно инжектиране. През първите 4 седмици след рандомизация дозата се повишава с 0,6 mg седмично, за да достигне поддържащата доза от 3,0 mg. След 56-седмичния период на лечение беше включен 4-седмичен период на проследяване. За да се насърчи индивидуалното задържане и да се подобри качеството на данните, на хората е било позволено да спрат и рестартират изследваното лекарство без повторно повишаване на дозата или с повторно ескалиране, ако са пропуснати три последователни дози.

IBT се състоеше от хипокалорична диета, повишена физическа активност и поведенческа терапия, предоставяни в чести консултации и е описана подробно другаде (21) и в допълнителните данни. Лицата присъстваха на общо 23 индивидуални или групови консултации през 56-седмичния период, проведени от регистриран диетолог или подобно квалифициран медицински специалист.

Съпътстващо лечение на диабет

Препоръчва се след рандомизиране и по преценка на изследователя хората да намалят дозата си на SU с 50%, за да намалят вероятността от индуцирана от SU хипогликемия. При лица с HbA1c ≤8% (64 mmol/mol) при рандомизация се препоръчва да се намали дозата на базалния инсулин с 15–20% поради очакваните гликемични подобрения. Дозите на инсулина се коригират въз основа на самостоятелно измерени стойности на BG (SMBG), за да се гарантира, че между двете рамена се поддържат подобни нива на глюкоза на гладно, независимо от фоновото лекарство (допълнителна таблица 1). При лица, използващи базални инсулини веднъж дневно, седмичните корекции се основават на средните стойности на три стойности на SMBG преди закуска с целеви диапазон от 4 до 5 mmol/L (71–90 mg/dL). При лица, използващи базални инсулини два пъти дневно, корекцията се основава на средната стойност на три измервания на SMBG преди закуска и преди хранене. Основната доза инсулин не трябва да надвишава входната доза през първите 5 седмици. Освен това, започването на болусен инсулин е разрешено след 5-седмичния период и само след оптимизиране на базалната доза инсулин. Видът и дозата на другите OAD се поддържат постоянни през цялото време на изпитването, освен ако не се появи неприемлива хипогликемия, която не може да се управлява чрез намаляване на базалния инсулин.

Класификация на хипогликемията

Хипогликемията е дефинирана с помощта на класификацията ADA (22). Тежката хипогликемия се определя като епизод, изискващ помощ от друго лице за активно приложение на въглехидрати или глюкагон или за предприемане на други коригиращи действия. Документираната симптоматична и асимптоматична хипогликемия се определя като плазмена концентрация на глюкоза ≤70 mg/dL (3,9 mmol/L) със и без типични симптоми на хипогликемия, съответно. Хипогликемията също е оценена с помощта на класификацията на Novo Nordisk, която заедно с критериите за ADA е включена в допълнителните данни.

Проучете крайните точки

Съвместните крайни точки са промяна в телесното тегло (процент) от изходното ниво до седмица 56 и делът на лицата, загубили ≥5% от изходното телесно тегло през седмица 56. Потвърждаващите вторични крайни точки включват делът на индивидите, загубили> 10% от изходното телесно тегло при седмица 56 и промяната от обичайната до 56-та седмица в обиколката на талията, HbA1c, плазмена глюкоза на гладно (FPG), SF-36 версия 2.0 за остър резултат на физическо функциониране и въздействие на теглото върху качеството на живот-Lite за клинична пробна версия (IWQOL- Lite за CT) оценка на домейна на физическата функция (пет елемента).

Основни поддържащи крайни точки бяха промяна от изходната линия до седмица 56 в общата дневна доза инсулин (единици), средната дневна стойност на глюкозата (въз основа на седемточкови стойности на SMBG), систоличното и диастоличното кръвно налягане, липидите, обобщение на физическите компоненти на SF-36, SF -36 обобщение на психичните компоненти, SF-36 поддомейни, IWQOL-Lite за CT поддомейни и общия резултат от измерването на признака и симптомите, свързани с теглото. Освен това, две съставни крайни точки от теста HbA1c 2, и двете на ниво на значимост от 5%. Двете съпътстващи крайни точки бяха тествани в йерархичен ред с промяна в телесното тегло на 56-та седмица първо като процент от изходното телесно тегло, последвано от дела на индивидите, загубили ≥5% от изходното телесно тегло на 56-та седмица.

За да се оцени интервенционният ефект, оценката на политиката на лечение (първична оценка) е дефинирана за всяка крайна точка за ефикасност. Оценката на политиката на лечение оценява ефекта на лираглутид 3,0 mg спрямо плацебо на 56-та седмица за всички рандомизирани лица, независимо от преждевременното прекратяване на изпитвания продукт. Тази оценка отразява принципа за намерение за лечение, както е дефиниран в ICH E9. Липсващите стойности на 56-та седмица са импутирани от плацебо рамото, като се използва подход за многократно импутиране с преход към референция, базиран на 100 повторения на набора от данни (23).

За съвместните крайни точки и потвърждаващите вторични крайни точки, оценката на изпитвания продукт (вторична оценка), базирана на смесен модел за повторни измервания, оценява ефекта от лечението на лираглутид 3,0 mg спрямо плацебо на 56-та седмица за всички рандомизирани индивиди с предположението, че всички лица са останали на изпитвания продукт през цялото планирано времетраене на проучването, като се използват оценки само от лица, които са приемали рандомизирано лечение до края на изпитването или при първото прекратяване (вж. допълнителни данни за подробно описание). Политиката на лечение и изпитателните продукти съответстват на актуализираните регулаторни насоки за добра клинична практика на ICH за количествено определяне на ефектите от лечението на лекарствата (24).

Непрекъснатите първични и вторични крайни точки бяха анализирани, използвайки ANCOVA с рандомизирано лечение, ИТМ и пол като фактори, и базова крайна точка като ковариати. Оценките и SD бяха обединени, използвайки формулата на Рубин. Всички категорични крайни точки бяха оценени на седмица 56 и анализирани с помощта на логистична регресия със същите фактори и ковариати като непрекъснатия анализ на крайните точки.

За анализи на крайни точки се отчитат прогнозната разлика в лечението (ETD) за непрекъснато и очакваното съотношение на шансовете (OR) за категоричните крайни точки със свързаните двустранни 95% CI и съответната P стойност. Всички анализи бяха направени с помощта на UNIX SAS (версия 9.4) за статистическата изчислителна среда.

Резултати

Пробно население

Общо 551 индивида бяха скринирани и 396 бяха рандомизирани: 198 на лираглутид 3,0 mg, комбиниран с IBT и 198 на плацебо, комбиниран с IBT. Изходните демографски данни са сходни между рамената на лечение (Таблица 1).