Субекти

Резюме

Въведение

Ракът на панкреаса е опустошително заболяване с лоша прогноза, което отчасти се дължи на забавена диагноза поради късното проявяване на симптомите 1. Въпреки многото постижения в медицинската терапия през последното десетилетие, все още има ограничени методи за лечение на напреднало заболяване. Много епидемиологични проучвания показват, че 5-годишната преживяемост е под 5% 2,3. Значителна част от пациентите биха могли да удължат времето си за оцеляване чрез операция, ако техните тумори са били диагностицирани на ранен етап 4. Така че ранното откриване и точното стадиране са от решаващо значение за правилния избор на лечение.

Образец за биопсия с фина игла (FNB), съдържащ сърцевинна тъкан, може теоретично да преодолее ограниченията, свързани с EUS-FNA, и да има по-голяма диагностична точност, тъй като може да осигури добре запазена клетъчна архитектура за хистологична оценка. За да отговорят на тези очаквания, бяха положени много усилия за създаване на игли, които биха могли да бъдат съвместими с ехоендоскоп за получаване на тъканна сърцевина. И накрая, различни игли за биопсия, съвместими с EUS, включително игла за биопсия Trucut 19 (G), игла ProCore 19/22/25 G и гъвкава 19G игла на основата на нитинол са разработени и въведени в клинична практика въз основа на различни конструктивни механизми 11,12,13. Тези игли осигуряват набавянето на по-големи количества тъкан със запазена архитектура за хистологичен анализ. Много статии съобщават за диагностичната точност на EUS-FNB за диференциация на твърди панкреатични маси, като чувствителността и специфичността варират съответно от 61–100% и 90–100% 14. Целта на този мета-анализ беше да се оцени точността на EUS-FNB за диагностика на злокачествени твърди панкреатични маси въз основа на предишна публикувана литература.

Резултати

фина

Блок-схема на процеса на подбор на проучване за допустими изследвания в систематичния преглед.

EUS, ендоскопски ултразвук; FNA, аспирация с фина игла; FNB, тънка иглена биопсия.

Точност на диагностиката

Горският парцел за чувствителност и специфичност на EUS-FNB за диагностика на злокачествена твърда панкреатична маса е показан на фиг. 2. Чувствителността варира от 0,43–1,00, докато специфичността е еднакво висока и варира от 0,90–1,00. Обединената чувствителност (модел на случаен ефект) и специфичността (модел с фиксиран ефект) са съответно 0,84 (95% CI, 0,82–0,87) и 0,98 (95% CI, 0,93–1,00). Установена е значителна хетерогенност в чувствителността (I 2 = 87%), докато не е установена в специфичността (I 2 = 0,0%). Беше отбелязано, че сборният PLR е 8,0 (95% CI 4,5–14,4), NLR е 0,17 (95% CI 0,10–0,26, таблица 2) и DOR е 64 (95% CI 30,4–134,8, таблица 2). Стойностите на I 2 на PLR, NLR и DOR бяха съответно 0,0%, 81,9% и 0,0%, което показва, че няма значителна хетерогенност сред проучванията по отношение на PLR и DOR, но не и NLR.

Горски парцел на оценки на чувствителността и специфичността за EUS-FNB при диагностицирането на злокачествени панкреатични лезии.

Точковите оценки на чувствителността и специфичността от всяко проучване са показани като плътни кръгове. Лентите за грешки показват 95% CI. EUS-FNB, ендоскопска ултразвукова биопсия с фина иглена сърцевина; CI, доверителен интервал.

Кривата sROC на EUS-FNB, диагностицираща солидни панкреатични лезии, е показана на фиг. 3. Площта под кривата sROC (AUC) е метод за оценка на дискриминиращата способност на теста. Той представлява аналитично обобщение на резултатите от теста. По-високата стойност на AUC означава по-добра дискриминационна способност, стойност 1,0 означава, че тестът има почти перфектна дискриминация. Стойността на AUC на диагностицираните от EUS-FNB злокачествени панкреатични лезии е 0.96 (SE = 0.013), което показва, че общата диагностична точност на EUS-FNB е доста висока. Индекс Q е друг метод за оценка на диагностичната ефективност на sROC крива. Индексът Q съответства на пресечната точка на кривата sROC с диагонална линия от горния ляв ъгъл до десния долен ъгъл, в който чувствителността и специфичността имат най-висока равна стойност. Индекс Q близо до 1 означава, че тестът има почти перфектна дискриминация. Настоящата стойност на индекса Q е 0,90, което също предполага сравнително висока диагностична точност.

Обобщените криви на експлоатационни характеристики на приемника обобщават общата диагностична точност на EUS-FNB при диагностика на злокачествени масивни маси на панкреаса.

EUS-FNB, ендоскопска ултразвукова биопсия с фина игла.

Анализи на подгрупи и метарегресия

Анализът на подгрупите, базиран на фактори, които могат да повлияят на диагностичната точност, е показан в Таблица 3. Трябва да се отбележи, че типът на иглата оказва значително влияние върху точността на диагностиката. 19-габаритната гъвкава игла има най-висока чувствителност (97%), докато иглата Trucut има най-ниска чувствителност (62%). Имаше малка разлика между спецификите. Въпреки че са наблюдавани разлики в диагностичната точност и хетерогенността е намалена, анализът на подгрупите не може да обясни адекватно хетерогенността по отношение на чувствителността и NLR (всички I 2 все още са над 50%).

DOR е единичен индикатор за точност на теста, който комбинира данните от чувствителността и специфичността в едно цяло 31. DOR е равна на стойността на PLR, разделена на NLR. По-високата стойност показва по-добра дискриминационна способност на тест 31. За да се оцени ефектът от характеристиките на изследването, като дизайн на изследването, единичен център спрямо многоцентър и така нататък, беше направен DOR, метарегресионен анализ. В съответствие с анализа на подгрупите, въпреки че DOR изглежда се подобрява в някои подгрупи, както е показано в таблица 3, нито един от относителните DOR (RDOR) не достига статистическа значимост, което показва, че характеристиките на изследването, включително дизайн на изследването, единичен център спрямо многоцентър и т.н., не повлияха значително диагностичната точност.

Пристрастност на публикацията

Тестът на Егер и графикът на фунията на Бег бяха използвани за анализ на потенциалната пристрастност на публикацията на мета-анализа 32. Тестът на Egger показа стойност 2,20 (95% CI −2,04 ∼ 6,44, P = 0,285) при анализ на пациент и тестът на Бег показва a P стойност от 0,39 за включените изследвания (фиг. 4). Тези резултати показват, че не съществува потенциал за пристрастия към публикациите.

Графика на фунията за оценка на потенциалната пристрастност на публикацията на избрани изследвания.

Размерът на символите за всяко изследване е пропорционален на размера на изследването. Редът в центъра показва обобщеното DOR. Тестът на Egger за пристрастие към публикацията не е бил значителен.

Дискусия

Водената от EUS FNA измести хирургичната биопсия и се превърна в стандартна практика за диагностициране на твърда маса на панкреаса с предимствата на техническата лекота, по-ниска цена и намалена заболеваемост 33. Тъй като начинът на лечение преминава към по-персонализиран подход, сега има повишено търсене на допълнителни тъканни и хистологични срези в допълнение към цитопатологията от проби от FNA с цел подобрена диагностична точност и молекулярна характеристика на туморите 8. Разумно е по-големият калибър или иглите, по-специално предназначени за получаване на сърцевинна тъкан, да улеснят последващия молекулярно-биологичен анализ и хистологичното класиране. Въпреки това, за разлика от пробите за хирургична резекция, EUS-FNB взема проби само от много ограничена област на предполагаемата лезия, което увеличава шанса за вземане на проби и хистологични грешки в интерпретацията поради хетерогенност на тумора 9. Всъщност две проучвания установиха, че достатъчната тъкан дава висока възпроизводимост и съгласие между операторите, докато ограничените материали, ръководени от EUS, водят до значително несъответствие между хистологичните и цитологичните оценки 34,35. Действителната полза от EUS-FNB за панкреатични лезии все още се нуждае от оценка.

Този мета-анализ показа, че EUS-FNB като диагностично средство за злокачествени панкреатични маси има обща чувствителност от 84% и по-висока обединена специфичност от 99%. Ние отчитаме стойност на индекс Q от sROC 0,9 ​​и AUC 0,96, демонстрирайки висока степен на обща диагностична точност. DOR се използва като обща мярка за диагностичната точност на диагностичния тест. Изчислява се като шанс за позитивност сред болните лица, разделен на шансовете за позитивност сред неболните лица 31. Стойността на DOR варира от 0 до безкрайност, а стойността на DOR от 1.0 предполага, че тестът няма дискриминация между пациентите със заболяването и тези без него 31. В нашето проучване ние съобщаваме за сборния DOR от 64,0, което също потвърждава високо ниво на обща диагностична точност.

Също така използвахме PLR и NLR като нашите мерки за диагностична точност, тъй като те могат да бъдат по-лесно интерпретирани и приложени в клиничната практика 36. Стойността на PLR от 8,0 показва, че пациентите със злокачествена панкреатична маса имат около осем пъти по-висок шанс да бъдат положителни за EUS-FNB тест в сравнение с тези без злокачествена панкреатична маса. За сравнение, беше установено, че NLR е 0,17, което означава, че ако резултатът от теста на EUS-FNB е отрицателен, вероятността този пациент да има злокачествена панкреатична маса е приблизително 17%. Така че, въз основа на наличните понастоящем данни, PLR беше достатъчно висок, за да се използва като ценен инструмент за диагностициране на правилата, докато NLR не беше достатъчно нисък, за да се използва като диагноза за изключване.

Както показахме по-горе, сред включените проучвания имаше значителна хетерогенност по отношение на чувствителността и NLR. При анализ на подгрупи, базиран на няколко потенциални предварително дефинирани източника на хетерогенност, ние забелязахме, че разликите в диагностичната точност се наблюдават в различните подгрупи. Хетерогенността обаче не беше обяснена адекватно чрез анализ на тези подгрупи, тъй като всички те не достигнаха статистическа значимост (всички I 2> 50%). След това използвахме метарегресионния анализ, за ​​да оценим ефекта на характеристиките на изследването, като дизайн на изследването, учебни центрове и др., Върху RDOR. Последователно, с всички фактори, метарегресията не е била статистически значима. Също така анализирахме потенциални пристрастия на публикациите в съответствие с препоръчаните насоки. Не е установено значително пристрастие към публикацията. Ние вярвахме, че променливостта в изследваната популация, изследователските процедури и измервания могат да доведат до хетерогенност в това проучване.

Съобщава се, че степента на усложнения за EUS-FNA е едва 1% до 2%, като усложненията по-често се появяват, когато EUS-FNA се извършва на кистозни лезии, отколкото на твърди лезии 37. Установихме, че EUS-FNB има сравним процент на усложнения с EUS-FNA. От проучванията, включени в този мета-анализ, докладваните усложнения варират от 0 до 7,5%. Само едно проучване е имало повече от 5% усложнения. Примери за усложнения включват самоограничаващ се панкреатит, инфекция, кървене, коремна болка, изискваща аналгетици, аспирационна пневмония и холангит поради жлъчна обструкция. Няма съобщения за смъртни случаи или късни усложнения, свързани с EUS-FNB.

Подходящото регулиране на върха на обхвата, избягване на пробиване на съдове по време на работа и използване на антибиотици, когато панкреатичните маси съдържат кистозни компоненти, могат да помогнат за намаляване на свързаните с FNB усложнения 38. Теоретично размерът на иглата и броят на направените проходи също могат да повлияят на общия риск от усложнения. Понастоящем нито едно проучване не е определило определено дали размерът на иглата може да повлияе на риска от нежелани събития. Въз основа на много ниския общ процент на усложнения на EUS-FNB, разумно е да се препоръча при необходимост да се използва игла с по-голям размер на пробата. Препоръчва се също така диагнозата да се постави с минималния брой преминавания, за да се избегнат ненужни рискове.

В заключение, EUS-FNB е надежден и точен диагностичен тест за злокачествени лезии на панкреаса, особено за подозрение за патология, където хистологичната морфология е била предпочитана за диагностика. С подобренията в технологиите тя може да се превърне в стандарт за избор. Той обаче трябва да се тълкува в комбинация с клинични данни и други конвенционални тестове, тъй като отрицателната прогнозна стойност на този тест не е достатъчно висока.

Методи

Стратегия за търсене и избор на проучване

Извършено е цялостно търсене на Medline (с помощта на PubMed като търсачка), за да се идентифицират подходящи проучвания до май 2015 г. В търсенето се използва комбинация от термини („биопсия“ или „аспирация“) И („ендоскопия“ или „ендоскопия“) И („панкреас“ или „панкреас“). Библиографиите на извлечените статии бяха търсени, за да се идентифицират съответно изследвания ръчно. Функцията за свързани статии в PubMed също се използва за допълнително идентифициране на съответните статии. Търсенето не беше ограничено до някакъв конкретен език, но бяха извлечени само статии, написани на английски, за пълна оценка. Извличането на данни и контролът на качеството бяха извършени от двама рецензенти (YTY и LYL) за всяко избрано проучване. Разногласията бяха разрешени чрез постигане на консенсус.

Проучванията, включени в мета-анализа, отговарят на следните критерии: (1) възрастни пациенти със съмнение за твърда маса на панкреаса; (2) окончателната диагноза е разрешена поне по един от следните критерии: (i) хирургична диагноза въз основа на резециран образец; (ii) типични хистологични или цитологични характеристики на изследването EUS-FNA или EUS-FNB; (iii) клинично проследяване от поне пет месеца при съмнение за доброкачествено заболяване на панкреаса; (3) предостави достатъчно данни за извличане на диагностичните резултати като истински положителни, истински отрицателни, фалшиво положителни и фалшиво отрицателни; (4) твърдата панкреатична маса е единствената лезия или съдържа други лезии, но случаите на панкреатична маса се анализират отделно и броят на пациентите с панкреатични лезии е над десет; и (5) написано на английски език. Критериите за изключване бяха: (1) резюмета на конференции и писма до редактори; (2) педиатрични или животински проучвания; (3) оценка на кистозните лезии на панкреаса; и (4) предоставяне на недостатъчно данни за изграждане на таблица за непредвидени обстоятелства 2 × 2 за изчисляване на специфичността и чувствителността.

Извличане на данни и оценка на качеството

Цитологичните или хистологичните резултати в някои статии са докладвани като неадекватни, доброкачествени, нетипични, подозрителни или злокачествени. След това включихме атипични и подозрителни резултати от цитологията като положителни за злокачествено заболяване, докато включихме случаи на неадекватни или неуспешни техники като фалшиво отрицателни, когато доброкачествените случаи съставляват само много малка част от общия брой. Допълнителна информация, извлечена от всяка статия, включва: (1) година на издаване; (2) държава на произход; (3) перспективна или ретроспективна; (4) брой центрове; (5) продължителност на обучението; (6) брой доброкачествени и злокачествени пациенти; (7) видове игла; (8) средна стойност или медиана на преминавания; (9) размер на лезията; (10) местоположение на лезията; и (11) дали цитопатологът е бил на място за всички случаи. За да се оцени качеството на изследването и потенциалът за пристрастия, беше проведена оценка с помощта на инструмента за оценка на качеството на диагностичните изследвания на точността (QUADAS) 39. Общо 14 точки бяха оценени за всяко проучване, с максимален резултат 14. Несъгласието между двамата автори на извлечения беше разрешено с консенсус.

статистически анализи

Използвани са стандартни методи, препоръчани за мета-анализи на оценки на диагностични тестове 36. Оценките на точността на диагнозата, включително чувствителност, специфичност, съотношение на положителна вероятност (PLR), съотношение на отрицателна вероятност (NLR) и съотношение на диагностичните шансове (DOR) са изчислени за всяко проучване. Обединените резултати бяха конструирани чрез използване както на метода на Mantel-Haenszel (модел с фиксиран ефект), така и на метода на DerSimonian-Laird (модел на случаен ефект), базиран на това дали липсва значителна хетерогенност или не 36. Тестът Cochrane Q е използван за оценка на хетерогенността сред изследванията. Хетерогенността в изследванията, а не случайно, се изразява като несъответствие (I 2), под формата на процент. I 2 над 50% се счита за значителна хетерогенност в проучванията, което означава, че за изчисляване на обединените оценки е използван методът на случайния ефект, а не моделът с фиксиран ефект 40 .

Анализът на обобщената работна характеристика на приемника (sROC) беше извършен въз основа на метода на Моисей и колегите 41, който беше използван за отразяване на различителната способност на диагностичен тест. Кривата sROC е график на истинския положителен процент (чувствителност) като функция от фалшиво положителния процент (1-специфичност) 42. Кривата sROC се изгражда въз основа на модел на линейна регресия, за да се поберат в тези точки. Изграденото уравнение на линейна регресия, за да се поберат в тези точки, е както следва: D = β × S + α, където D = ln [TPR/(1-TPR)] - ln [FPR/(1-FPR)] и S = ​​ln [ TPR/(1-TPR)] + ln [FPR/(1-FPR)] и α се използва като y-пресечка, докато β е коефициентът на регресия на независима променлива S.

За да се изследва хетерогенността в проучванията, бяха извършени анализи на подгрупи според: произхода на изследването; дизайн на изследването (ретроспективна спрямо перспективна); брой центрове; местоположение на лезията; и дали цитопатологът е присъствал или не за всички случаи. Променливите в анализа на подгрупите са използвани като ковариати за извършване на метарегресионен анализ за по-нататъшно изследване на потенциалните източници на хетерогенност. Ние анализирахме ефектите на ковариатите върху DOR съгласно модела на Моисей – Шапиро – Литенберг с препоръчани методи 43. Пристрастието на публикацията за мета-анализи е анализирано с помощта на графики на фунията и теста на Егер и е оценено под формата на график на фуния със стандартна грешка (SE) в DOR (x) спрямо ln (DOR) (y).

Точността на теста, включително чувствителност, специфичност, PLR, NLR, DOR, sROC и мета-регресионни анализи, бяха извършени с помощта на софтуера Meta-DiSc (версия 1.4) 44. Анализите на пристрастието на публикацията са извършени с помощта на софтуера STATA (версия 12.0). Нивата на значимост са измерени при P

Допълнителна информация

Как да цитирам тази статия: Ян, Й. и др. Ендоскопска ултразвукова биопсия с фина игла за диагностика на злокачествени лезии на панкреаса: систематичен преглед и мета-анализ. Sci. Представител. 6, 22978; doi: 10.1038/srep22978 (2016).