Резюме

Въведение

Затлъстяването се причинява от сложно взаимодействие между генетични, поведенчески и екологични фактори. Счита се, че най-честите причини са преяждането с висококалорични мастни диети, съчетано със заседнал начин на живот, който се налага на фона на генетично предразположение към заболяването. Въпреки че голям интерес се фокусира върху тези фактори, включително необходимостта от включване на здравословни храни в диетата ни и повече упражнения в начина ни на живот, тези фактори не могат единствено да обяснят тревожното нарастване на затлъстяването. Освен това остава озадачаващо защо някои хора са по-успешни в диетите и отслабването от други. Затлъстяването определено е многофакторно заболяване. Въпреки че много от причинните фактори остават неизвестни, здравните експерти се съгласяват, че тъй като затлъстяването е толкова трудно за лечение, превенцията става от най-голямо значение.

затлъстяване

До 90-те години мастните клетки или „адипоцитите“ се смятаха за просто складове за излишно метаболитно гориво. След откриването на произведен от адипоцити хормон, наречен „лептин“, който съобщава информация за енергийния резерв от адипоцитите на други органи на тялото, включително централната нервна система, се появи нова оценка, че тези „клетки за съхранение на мазнини“ всъщност функционират като ендокринни орган (Колинс 2005). Днес е добре прието, че адипоцитите имат ендокринна функция в допълнение към съхранението на мазнини. След откриването на лептина, доказателствата показват, че адипоцитите секретират много други цитокини и растежни фактори, които играят важна роля в растежа и диференциацията на организма, както и в обратната връзка на информацията с други ендокринни органи. Имайки предвид новоидентифицираната ендокринна функция на адипоцитите и признавайки, че техните ендокринни сигнални пътища са установени по време на перинаталното развитие, за нас е от интерес да проучим дали излагането на разрушаващи ендокринната система химикали (EDC), особено тези с естрогенна активност, през критичния период на развитие, е свързано със затлъстяването или някое от свързаните с него заболявания, включително диабет.

Добре установено е, че много химикали в околната среда могат да попречат на сложните ендокринни сигнални пътища и да причинят неблагоприятни последици в развиващия се организъм (Bern 1992; Colborn et al. 1996). Въпреки че първоначално загрижеността беше фокусирана върху репродуктивните и канцерогенните ефекти, сега знаем, че множество органи системи са засегнати от EDC, включително сърдечно-съдовата и невро-ендокринната системи. Съвсем наскоро беше предложена асоциация на екологичните химикали с развитието на затлъстяване (Baillie-Hamilton 2002; Heindel 2003; Heindel and Levin 2005; Newbold et al. 2008; Newbold et al. 2005; Newbold et al. 2007; Newbold et 2007.) Механистичните проучвания допълнително описват разрушителните ефекти на химичните вещества в околната среда върху нормалното развитие на адипоцитите и хомеостатичния контрол върху адипогенезата и ранния енергиен баланс (Grun and Blumberg 2006; Grun et al. 2006). Въпреки че остава несигурността относно пълния обхват на здравните последици, които следват излагането на химикали на околната среда, особено излагане на ниски дози, които са от значение за населението, ние едва започваме да разбираме, че сложността и взаимодействието на ендокринните сигнални механизми включват адипоцити и механизми за контрол на теглото.

Произходът на развитието на болестта при възрастни

Развиващият се плод и новороденото са уникално чувствителни и могат лесно да бъдат обезпокоени от излагане на химикали с хормоноподобна активност (Bern 1992). Защитните механизми, които са достъпни за възрастни, като механизми за възстановяване на ДНК, напълно компетентна имунна система, детоксикиращи ензими, метаболизъм в черния дроб и кръвно-мозъчната бариера не са напълно функционални при плода или новороденото. Освен това развиващият се плод и новороденото имат повишена скорост на метаболизма в сравнение с възрастен, което в някои случаи може да ги направи по-чувствителни към химична токсичност. Многобройни примери документират, че излагането на въздействието на определени химикали по време на критични периоди на диференциация може да причини неблагоприятни ефекти; някои от тези ефекти могат да се проявят едва по-късно в живота.

Идеята, че здравето и заболяванията на възрастните могат да имат етиология, възникваща във феталния или ранния неонатален живот, не е изключителна в областта на ендокринните нарушения и химическите експозиции. В областта на майчиното хранене, ниското тегло при раждане в резултат на неоптимално хранене на плода (хипотезата на пестеливия фенотип) и последващия ранен адипогенен растеж са свързани с повишен риск от незаразни заболявания, коронарна болест на сърцето, диабет тип 2, остеопороза и метаболизъм дисфункция по-късно в живота на възрастните (Barker et al. 2002). Хроничният стрес също е свързан с подобни реакции; например, експериментални проучвания с използване на маймуни на Macque показват, че ранният жизнен стрес води до засилено отлагане на висцерални мазнини и увеличаване на честотата на метаболитни заболявания по-късно в живота (Kaufman et al. 2007). Тютюнопушенето при майката е друг фетален стрес, който е свързан с последващото развитие на затлъстяване и болести по-късно в живота. Много от тези теми са обсъдени по-подробно от други автори в тази поредица. Взети заедно, тези констатации са довели до парадигмата „развитие на здравето и болестите (DOHaD)“, при която значителни изследователски усилия са фокусирани върху перинаталните влияния и последващите хронични заболявания (Gluckman and Hanson 2004).

По този начин както областите на ендокринната разрушителна токсикология, така и майчиното хранене са предоставили многобройни примери, документиращи перинаталните фактори, които могат да променят развиващия се организъм и да причинят дългосрочни ефекти при възрастния. Излагането на естрогенния химикал диетилстилбестрол (DES), добре познат перинатален канцероген, е един пример за DOHaD ефекти [за преглед, виж (Bern 1992; NIH 1999)]. Въпреки че DES често се споменава като мощен естрогенен химикал поради високия му афинитет на свързване към естрогенния рецептор (ER) алфа в сравнение с естрадиола, много ниски дози DES (в диапазона от .001 микрограма/kg) могат да бъдат използвани за изследване ефектите на по-слабо свързващите химикали в околната среда с естрогенна активност. Освен това DES се свързва с подобен афинитет към ER бета като някои фитоестрогени и се свързва с новоописан мембранно свързан рецептор, подобен на бисфенол А (BPA) (Welshons et al. 2006). По този начин DES има многобройни свойства, които го препоръчват като добър моделен състав за изследване на ефектите на естрогенните химикали в околната среда.

Изложеният на развитие DES животински модел за изследване на затлъстяването

DES, мощен синтетичен естроген, е широко предписван на бременни жени от 40-те до 70-те години с погрешното убеждение, че може да предотврати заплашени спонтанни аборти. Изчислено е, че диапазон от 2 до 8 милиона бременности в целия свят са били изложени на DES. Днес е добре известно, че пренаталното лечение с DES води до ниско, но значително увеличение на неопластичните лезии и висока честота на доброкачествени лезии както при мъжкото, така и при женското потомство, изложени по време на живота на плода. За да проучим механизмите, свързани с токсичността на DES, разработихме експериментални миши модели на перинатална (пренатална или неонатална) експозиция на DES преди повече от 30 години (Newbold 1995). Безпородните CD-1 мишки са лекувани с DES чрез подкожни инжекции на 9-16-ия ден от бременността (периодът на основна органогенеза при мишката) (McLachlan et al. 1980) или дни 1-5 от неонаталния живот (Newbold 2004; Newbold et al. 1990) (период на клетъчна диференциация на репродуктивния тракт и критичен период на имунна, поведенческа и адипоцитна диференциация). Тези перинатални DES животински модели успешно са дублирали, а в някои случаи и прогнозират, много от промените (структурни, функционални, клетъчни и молекулярни), наблюдавани при подобни на DES-изложени хора.

Въпреки че първоначално основният ни фокус беше върху аномалии на репродуктивния тракт и субфертилитет/безплодие, ние също изследвахме връзката на перинаталното лечение с DES с развитието на затлъстяване по-късно в живота. Опитахме се да определим дали DES е обезоген, както и репродуктивен токсикат и ако да, какви са неговите молекулни цели и механизмите, чрез които може да действа. За нашите експерименти със затлъстяване, мишките бяха лекувани с DES в дни 1–5 от неонаталния живот, използвайки ниска доза от 0,001 mg/ден (1 μg/kg/ден); тази доза не повлиява телесното тегло по време на лечението, но е свързана със значително увеличение на телесното тегло като възрастни. Фигура 1А е представителна микрофотография на контролни и неонатални DES третирани женски мишки на възраст 4-6 месеца; мъжки мишки, третирани като новородени, не демонстрират това увеличение на телесното тегло (Newbold et al. 2008). За разлика от по-ниската доза DES (0,001 mg/ден = 1 μg/kg/ден), по-високата доза DES (1000 μg/kg/ден = 1 mg/kg/ден) причинява значително намаляване на телесното тегло по време на лечението, което е последвано от период на „наваксване” около пубертета и след това накрая води до увеличаване на телесното тегло на DES лекуваните мишки в сравнение с контролите след

2 месечна възраст. Това напомня на пестеливия фенотип, описан по-рано за хората. Фигура 2 показва моделите на тегло на третирани DES (1000 μg/kg/ден = 1 mg/kg/ден) мишки и съответните им контроли. Допълнителни проучвания показват, че увеличаването на телесното тегло при тези мишки, изложени на DES, е свързано с увеличаване на процента телесни мазнини, както се определя от денситометрията на мишки (Lunar PIXIMUS, GE Healthcare, Waukesha, Wi) (Фигура 1В и Таблица 1).