Резюме

Заден план

Роднините от първа степен на пациенти с диабет (FDR) са склонни да имат нарушена инсулинова активност, което води до редуване на циркулиращите нива на цитокини. Черният дроб е основна прицелна тъкан на инсулиновото действие; следователно съдържанието на чернодробни мазнини (LFC) има тясна връзка с инсулиновата резистентност. Това проучване има за цел да открие промяната в серумните нива на остеокалцин при FDR и връзката на серумните нива на остеокалцин с FDR и неалкохолно мастно чернодробно заболяване (NAFLD).

Методи

Общо бяха записани 1206 субекта, включително 413 мъже и 793 жени от общностите, на възраст 59,7 (диапазон, 54,8–64,3) години. Извършен е електрохимилуминесцентен имуноанализ за измерване на нивата на серумен остеокалцин. LFC се измерва с помощта на количествена ултрасонография.

Резултати

Установено е значително намаляване на серумните нива на остеокалцин при пациенти с NAFLD (P

Заден план

Генетичните дефекти играят важна роля за прогресирането на диабета при чувствителни индивиди. Няколко специфични генетични аномалии, предразположени към нарушено действие на инсулина in vivo, бяха потвърдени в предварително проучване [1]. Натрупващите се данни показват, че генетичният произход на роднини от първа степен на пациенти с диабет (FDR) има ефект върху инсулиновата резистентност, което води до висок риск от метаболитни усложнения като наднормено тегло/затлъстяване, хипергликемия и дислипидемия [2, 3]. Освен това генетичните дефекти в FDR могат да регулират транскрипцията на цитокиновите гени, което води до аномалии в секрецията и метаболизма на цитокините [4]. Нашите предишни проучвания са установили, че нивата на адипокини в FDR са значително повишени, вероятно поради нарушена инсулинова функция [5].

Костта наскоро се появи като ендокринен орган, който отделя относително обилен неколагенов протеин, остеокалцин. Този малък пептид се произвежда предимно от остеобласти и частично се освобождава в кръвта, където концентрацията му служи като хормон, замесен в регулирането на глюкозния и липидния метаболизъм, подобрявайки чувствителността към инсулин и стимулирайки също секрецията на инсулин [6,7,8,9,10 ]. Черният дроб е основното място за инсулинова резистентност. Предишното ни проучване съобщава, че субектите с безалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD), диагностицирани с ултразвук, са имали значително намалени серумни нива на остеокалцин. В допълнение, серумните нива на остеокалцин са тясно свързани с индекса на затлъстяване на черния дроб, който се оценява въз основа на лабораторни тестове [11, 12]. Количественото измерване чрез ултразвук има по-висока чувствителност от традиционните методи за откриване на лека чернодробна стеатоза. Той не само може точно да определи количествено съдържанието на чернодробни мазнини (LFC), но също така може да намали вариабилността на interobserver и intraobserver и следователно използването му в клиничната практика може да помогне за идентифициране на субекти с повишен риск от метаболитни заболявания [13, 14].

Тъй като липсват доказателства, фокусирани върху връзката между FDR и серумните нива на остеокалцин, настоящото проучване е предназначено да изследва промени в серумните нива на остеокалцин в FDR. Ултразвуково количествено определяне за откриване на LFC за оценка на промените в серумните нива на остеокалцин в FDR под въздействието на чернодробна стеатоза.

Методи

Субекти

Това проучване включва хора без диабет от общности в Шанхай, повече подробности могат да бъдат намерени в предишното ни проучване [15]. Всички участници са подложени на въпросник, физическо и биохимично измерване в проучването. Тези с положителен или повърхностен антиген срещу хепатит В, или антитела срещу вируса на хепатит С, прекомерна консумация на алкохол през последните 12 месеца (мъже: ≥ 210 g на седмица; жени: ≥ 140 g на седмица), терапии, които биха повлияли на прогресията на Нивата на NAFLD и/или остеокалцин (напр. Скорошни фрактури, стероиди, тироксин) бяха изключени от проучването; освен това изключването включва и диабет или получаване на антихипергликемична терапия, анамнеза за сърдечно-съдови заболявания, злокачествени заболявания, дисфункция на щитовидната жлеза и бъбречна дисфункция. В крайна сметка 1206 субекти бяха наети с готов въпросник, който събираше информация за минала и настояща медицинска история, както и за настоящата употреба на лекарства. Фамилна анамнеза за диабет е събрана от отговорите на систематичния въпросник за самоотчитане. FDR се определя като лица, които имат един или повече роднини от първа степен (родители, братя и сестри или деца) с диагноза диабет [16].

Антропометрични и биохимични измервания

Измервани са антропометрични оценки като телесно тегло, височина, кръвно налягане и обиколка на талията (W) въз основа на стандартни методи, както е описано по-рано [17].

След гладуване през нощта от поне 10 часа всички субекти получиха биохимично изследване. Взема се кръвна проба на гладно от всеки субект и те също получават 75 g тест за орален глюкозен толеранс за измерване на 2-часов плазмен глюкоза (2hPG). Лабораторните тестови показатели бяха измерени съгласно предишно проучване и освен това включват чернодробни ензими [серумна аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST), гама-глутамил транспептидаза (GGT)] и серумни нива на остеокалцин. Лабораторните методи за тестване са описани в предишни проучвания [17]. Оценката на модела на хомеостазата - индекс на инсулинова резистентност (HOMA-IR) = серумен инсулин на гладно (FINS) (mU/L) × кръвна глюкоза на гладно (FPG) (mmol/L)/22,5. Използван е електрохимилуминесцентен имуноанализ за определяне на серумни нива на остеокалцин (Roche Diagnostics, Mannheim, Germany) върху анализатор на имуноанализ на Roche Elecsys 2010, с коефициенти на вариране на интра- и интрасайта съответно 1,2 до 4,0% и 1,7 до 6,5% [6].

Количествена ултрасонография

Абдоминален ултрасонографски преглед беше извършен при всички субекти от обучен лекар, специализиран в ултразвуково изследване, който не знаеше за плана на изследването и клиничните подробности на участниците. Подробностите за устройството са докладвани в предишно проучване [12].

Всички настройки на инструмента, включително „усилване“, „дълбочина“ и др., Бяха калибрирани с помощта на фантом, имитиращ тъкани (модел 057; Компютъризирани системи за изображения, Norfolk, VA). Областите на интерес в заснетите изображения под ултразвуковата машина бяха анализирани с помощта на софтуера за изображения, сертифициран от Националния здравен институт (ImageJ 1.41o, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA), както е подробно описано другаде [13]. След това LFC се получава въз основа на следното уравнение: 62.592 × съотношение на ехото на черния дроб и бъбреците + 168.076 × коефициент на затихване на черния дроб - 27.863 [13]. Субектите са определени като NAFLD, ако техните LFCs чрез количествена ултрасонография са ≥ 9,15% [13].

Дефиниции

Диабетът се определя като FPG ≥ 7,0 mmol/L и/или 2hPG ≥ 11,1 mmol/L; нарушена регулация на глюкозата е диагностицирана, когато 6.1 mmol/L ≤ FPG

Резултати

Характеристики на участниците в изследването

В това проучване са били включени общо 413 мъже и 793 жени на възраст 59,7 (54,8–64,3) години. Като цяло серумните нива на остеокалцин са 20,5 ± 6,6 ng/ml, а медианата на LFC е 8,2 (6,6–22,2%). Пропорциите на пациентите с фамилна анамнеза за диабет или NAFLD са съответно 20,6% (249 пациенти) и 39,7% (479 пациенти). Както е показано в таблица 1, разпространението на нарушената регулация на глюкозата е по-високо при FDR, отколкото при не-FDR (48,6% срещу 41,0%, P = 0,030); обаче няма разлика в разпространението на NAFLD между FDR и non-FDR (P = 0,873). Серумните нива на остеокалцин значително намаляват при лица с NAFLD, отколкото при тези без (19,7 ± 6,2 ng/ml срещу 21,1 ± 6,8 ng/ml, P Таблица 1 Характеристика на изследваните субекти

Асоциация между LFC и серумни нива на остеокалцин

Корелационният анализ разкрива значителна отрицателна връзка между LFC и серумните нива на остеокалцин (r = - 0,114, P Фиг. 1

фамилна

Асоциация на серумните нива на остеокалцин с FDR. Променливите и лентите за грешки са показани като средни със стандартно отклонение

Сравнения на серумните нива на остеокалцин според FDR и NAFLD

Връзка между серумните нива на остеокалцин и FDR

Беше извършен многовариатен анализ на линейна регресия за изследване на независимата връзка между серумните нива на остеокалцин и FDR. Както е показано в таблица 2, беше установено, че наличието на FDR е отрицателно свързано със серумните нива на остеокалцин след корекция на възрастта, пола и менопаузалния статус (при жените) в модел 1 (стандартизиран β = - 0,067, P = 0,010). В модел 2, след допълнителна корекция за ИТМ, W, систолично кръвно налягане, диастолично кръвно налягане, HbA1c, HOMA-IR, TG, HDL-C, LDL-C и С-реактивен протеин (CRP), връзката остана (стандартизирана β = - 0,055, P = 0,031). В модел 3 анализът потвърждава, че след по-нататъшна корекция на LFC и предишни фактори, наличието на FDR е независим детерминант на серумните нива на остеокалцин (стандартизиран β = - 0,057, P = 0,028).

Дискусия

В настоящото проучване, не само при пациенти с NAFLD, но и при FDR, нивата на серумен остеокалцин са спаднали значително. Освен това, FDR показва по-ниски серумни нива на остеокалцин, отколкото не-FDR сред тези с NAFLD. Обратната корелация между серумните нива на остеокалцин и наличието на FDR остава значителна след корекция за съответните фактори и LFC.

В допълнение, серумните нива на остеокалцин също са по-ниски при FDR от тези, които не са FDR, и асоциацията все още съществува сред субектите с NAFLD. Отрицателната корелация на FDR със серумните нива на остеокалцин не е повлияна от метаболитни фактори като ИТМ, кръвна глюкоза, липиди и LFC. Демонстрацията на ендокринна верига за обратна връзка предполага, че остеокалцинът действа като хормон, подобряващ инсулиновата чувствителност и стимулиращ секрецията на инсулин; неговата секреция и биоактивност обаче се регулират чрез инсулинова сигнализация. Следователно връзката между FDR и серумните нива на остеокалцин вероятно е била медиирана от инсулинова резистентност.

Ishikawa и сътр. разкри, че FDR има тенденция да бъде изложен на висок риск от развитие на инсулинова резистентност и хиперинсулинемия е налице дори при липса на затлъстяване [23]. Европейско многоцентрово проучване предостави убедителни доказателства за наличието на инсулинова резистентност при недиабетна FDR, дори след корекция за различни ковариати [24]. FDR имаше дефектна активация на инсулин в сравнение със съответстващите контроли и, което беше по-лошо, чувствителността към инсулин започна да пада от детството [25]. Изследване от Южна Корея също наблюдава по-високо разпространение на HOMA-IR при FDR, дори при наличие на нормален гликемичен профил [26]. Други клинични проучвания показват, че при FDR инсулиновата резистентност, бета-клетъчната дисфункция и адипоцитната дисфункция показват променени тенденции преди развитието на нарушен глюкозен толеранс или диабет [27].

Потенциалните механизми, свързани с връзката между FDR и серумните нива на остеокалин, остават неизвестни. Наличието на инсулинова резистентност при FDR може да е обяснение. Wei et al. съобщава, че един молекулярен механизъм, който намалява костната резорбция поради инсулинова резистентност, води до намалена инсулинова сигнализация в остеобластите, което води до намаляване на нивата на циркулация на костния хормон остеокалцин [28]. Активната форма на остеокалцин при мишки, хранени с диета с високо съдържание на мазнини, е по-ниска, отколкото в контролата [28]. Освен това сигнализирането на инсулиновия рецептор в остеобластите контролира развитието на остеобластите и експресията на остеокалцин. Мишките, на които липсва инсулиновият рецептор, имат по-ниски нива на циркулиращ остеокалцин [29]. Други проучвания потвърждават отрицателния ефект на инсулиновата резистентност върху остеокалциновия ген в остеобласта in vitro [30].

В това проучване имаше няколко ограничения. Първо, не можахме да изясним напълно причинно-следствената връзка между серумните нива на остеокалцин и FDR. Ролята на фамилната анамнеза за диабета в серумните нива на остеокалцин остава да бъде проучена в по-нататъшни проучвания. Sceond, фамилната анамнеза за диабет е докладвана самостоятелно, въпреки че точността на самоотчетената фамилна анамнеза е най-висока за роднини от първа степен. Трето, поради липсата на автоматизиран анализ за определяне на недостатъчно карбоксилиран остеокалцин, ние измерихме само неговата обща форма, за която беше доказано, че корелира с енергийния метаболизъм. В допълнение, витамин К не е измерен в това проучване, въпреки че нивата на циркулиращия остеокалцин могат да бъдат повлияни от витамин К.

Заключение

Открихме по-ниските нива на серумен остеокалцин при FDR, отколкото при не-FDR, които продължават да съществуват при пациенти с NAFLD. Връзката между FDR и серумните нива на остеокалцин е независима от метаболитни фактори като кръвна глюкоза, липиди и LFC.