Университетски медицински център Вандербилт, Нашвил, Тенеси

Ванеса Дж. Кумпф, PharmD, BCNSP, Университетски медицински център Vanderbilt, 1211 21st Ave S, 514 Medical Arts Bldg, Нашвил, TN 37232, САЩ. Имейл: [email protected] Потърсете още статии от този автор

Университетски медицински център Вандербилт, Нашвил, Тенеси

Ванеса Дж. Кумпф, PharmD, BCNSP, Университетски медицински център Vanderbilt, 1211 21st Ave S, 514 Medical Arts Bldg, Нешвил, TN 37232, САЩ. Имейл: [email protected] Потърсете още статии от този автор

Резюме

Антимотивност агенти

Основна причина за диария при пациенти със СБС е повишената чревна подвижност, което води до ускорено транзитно време на тънките черва. 7 Етиологията, свързана с повишената чревна подвижност при СБС, е неясна, но се предполага, че е свързана със загубата на инхибитор на чревната подвижност, която обикновено се освобождава от дисталния стомашно-чревен тракт. Всъщност пациентите с крайна йеюностомия изпитват по-бърз чревен транзит на течности, отколкото пациентите с продължителност на дебелото черво, може би поради по-ниските плазмени нива на пептид YY, глюкагон-подобен пептид 1 и/или глюкагон-подобен пептид 2. 8 9 10 11 - 12

Ускорената чревна подвижност обикновено се лекува с опиоиди или агонисти на опиоидни рецептори, които инхибират свиването на чревните гладки мускули. Полученото увеличение на времето за преминаване на червата позволява по-голяма абсорбция на хранителни вещества. 13, 14 Лоперамид и дифеноксилат-атропин обикновено са първият избор на антимотилни агенти (Фигура 1). Като периферно ограничен агонист на µ-опиоидния рецептор, лоперамид не поражда нежелани ефекти върху централната нервна система (ЦНС), като седация, еуфорични ефекти или пристрастяване. 15 Освен това, лоперамид е ефективен; при пациенти с илеостомия, лечението с лоперамид е довело до 27% намаляване на мокрото тегло на оттока от стома (P 16 За разлика от лоперамид, агонистът на опиоидните рецептори дифеноксилат преминава кръвно-мозъчната бариера. 17 Независимо от това, дифеноксилатът е ограничен в своя потенциал за злоупотреба, тъй като добавеният атропин предизвиква неприятни антихолинергични ефекти, когато се приема във високи дози (напр. Ксеростомия, тахикардия, мидриаза). 18, 19 В малки клинични проучвания дифеноксилат и лоперамид имат подобна ефективност за лечение на хронична диария, въпреки че някои проучвания показват умерено предимство за лоперамид пред дифеноксилат. 20.

синдром

Алгоритъм на лечение за фармакологично управление на диария, свързана със синдром на късото черво. H2 = хистаминов тип-2 рецептор.

Други антимотилни агенти включват кодеин, морфин и опиева тинктура. Тези опиоиди не са ограничени до периферната нервна система и така могат да генерират ефекти върху ЦНС. 21 Въпреки че пациентите често развиват толерантност към аналгетичните свойства на опиоидите или агонистите на опиоидните рецептори, толерантността към антидиарейния ефект е рядка и ефективната доза може да остане постоянна в продължение на месеци до години. 22.

Препоръки за употреба на антимотилни агенти

Дозировката на избрания антимотилен агент от първа линия трябва да се ескалира постепенно на интервали от 3-5 дни, докато се наблюдава полза, настъпят нежелани събития или се достигне препоръчителната максимална доза (Таблица 1 и Фигура 1). За дифеноксилат някои пациенти могат да се възползват от дози, които надвишават препоръчаната максимална доза. Ако агентът не носи полза или предизвиква нежелани събития, приложението трябва да бъде спряно и да се започне лечение с агент от втора линия. Ако пациентът изпитва частичен отговор на агента от първа линия, може да се добави втори агент и дозата да се ескалира по същия поетапен начин, докато се постигне желаният отговор. Пациентите може да се нуждаят от множество антимотилни средства, за да постигнат максимален ефект. По време на процеса на оптимизация на пациентите трябва да се предоставят насоки за титриране на дозата, тъй като отговорите могат да варират в зависимост от промените в диетата и/или промените в хода на заболяването. Поради гастроколичния рефлекс, антимотилитетите трябва да се прилагат 30-60 минути предварително. 23 Допълнителна доза, осигурена непосредствено преди сън, може да помогне за свеждане до минимум на пътуванията до банята през нощта.

Пластир от 0,1 до 0,3 mg Q7D

  • BID, два пъти дневно; CII – CV, списък на наркотиците, както е установено от списъка на американската администрация за борба с наркотиците на контролирани лекарства; IV, интравенозно; OTC, без гише; PO, през устата; Q7D, на всеки 7 дни; QID, 4 пъти на ден; Rx, предлага се само по лекарско предписание; SC, подкожно; TID, 3 пъти на ден.
  • a В някои случаи може да са необходими дози, надвишаващи максимално препоръчителната доза.

Хиперсекреция на стомашната киселина

Здравите индивиди отделят средно 750 ml/d (диапазон, 100–1500 ml/d) стомашна течност. След чревна резекция, повече от половината от пациентите изпитват повишаване на отделянето на стомашна киселина, което може да достигне до 4100 ml/d. 24 Хиперсекрецията на стомашната киселина обикновено е преходна и често отзвучава в рамките на няколко седмици или месеци след резекцията. 24, 25 Въпреки че механизмите, лежащи в основата на това явление, не са ясно определени, хиперсекрецията на стомашната киселина може да бъде причинена от загубата на 1 или повече ендогенни чревни инхибитори на секрецията на стомашна киселина. 25 главни кандидати за чревен инхибитор включват холецистокинин, секретин и невротензин. 26

Типичните агенти от втора линия, използвани за борба със стомашната хиперсекреция, включват антагонисти на хистаминовия тип 2 рецептор (Н2) (напр. Фамотидин, ранитидин, циметидин) и агонисти на а2-адренергичните рецептори (напр. Клонидин). Н2 антагонистите блокират функцията на хистамин, локален медиатор на киселинна секреция, освободена от стомашната лигавица в отговор на хормона гастрин. По принцип Н2 антагонистите се считат за лечение от втора линия поради намалената им ефективност спрямо ИПП. 23, 30

Ефектите на клонидин не се ограничават до инхибиране на хиперсекрецията на стомашната киселина. Клонидинът стимулира α2-адренергичните рецептори върху ентеричните неврони, които също намаляват стомашната и дебелото черво подвижност и секрецията на чревна течност. 36 Доказателствата в подкрепа на употребата на клонидин при пациенти със СБС са ограничени. В проучване на 8 пациенти с крайна йеюностомия, зависими от парентерално хранене (PN), 0,3 mg клонидинов пластир намалява фекалното тегло с 9% (P = .05) и намалена фекална загуба на натрий с 11% (P = .04). 37 В допълнение, доклад за случай описва 2 пациенти със СБС, които са били рефрактерни на множество антидиарейни агенти; лечението с клонидин намалява тяхната стомична продукция с приблизително 2,5–3 L/ден. 38

Октреотид може да бъде ефективен за пациенти, които не реагират достатъчно на други антидиарейни терапии. Октреотидът, дългодействащ аналог на пептидния хормон соматостатин, инхибира диарията чрез множество механизми, включително инхибиране на гастрин и други стомашно-чревни хормони. 39 Октреотидът също инактивира аденилатциклазата и по този начин инхибира движението на йони през чревния епител. 39 В допълнение, октреотид удължава чревното транзитно време при пациенти със СБС. 40 В проучване на 10 пациенти с крайна йеюностомия, зависими от подкрепа на PN, октреотид намалява изхода на стомията средно с 3,3 L/d (P 41 Употребата на октреотид е ограничена от високата му цена, неудобството при прилагане чрез подкожно инжектиране и риска от свързани нежелани събития, включително холелитиаза, който вече е увеличен при пациенти със СБС. 41, 42 Освен това октреотид намалява чревната адаптация след резекция в някои предклинични проучвания. 43 44 45 - 46

Препоръки за използване на киселинно-супресивна терапия

Прилагането на киселинна супресивна терапия трябва да намали отделянето на изпражнения; в противен случай може да се оправдае увеличаване на дозата или честотата на дозиране. 23 Както при антимотилитетите, киселинните супресори трябва да се започват с ниска доза и да се титрират нагоре, за да се получи максимална ефикасност с минимални нежелани събития. Лечението с ИПП трябва да се прекрати в случай на влошаване на диарията. Ако пероралното приложение не успее да постигне достатъчна абсорбция, IV приложението е опция за ИПП и Н2 антагонисти. 30 Н2 рецепторни антагонисти могат също да бъдат добавени към PN формулировки. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за възстановяване на киселината при спиране на ИПП или антагонисти на Н2 и терапията трябва да бъде подновена, ако е необходимо. 31 Тъй като клонидинът първоначално е разработен като антихипертензивно средство, хипотонията е проблем, когато се използва за СБС. Поради това се препоръчва бавно увеличаване на дозата на клонидин заедно с редовно изследване на кръвното налягане. 38

Холеретична диария

Тъй като жлъчните соли се абсорбират предимно в дисталната част на илеума, някои пациенти с резекции на илеума 48 Дебелото черво бактерии деконюгират тези соли в свободни жлъчни киселини, стимулирайки движението на хлорид и вода в дебелото черво. 49 Получената холеретична диария може да бъде лекувана със смоли, свързващи жлъчните киселини (например, холестирамин, колестипол, колесевелам), несмилаеми анионообменни полимери, които се свързват с жлъчните киселини в дебелото черво. Тези смоли образуват неразтворими комплекси с жлъчни соли, които след това се екскретират.

Препоръки за използване на смоли, свързващи жлъчната киселина

Пациенти с ограничена илеална резекция (48 За разлика от това, пациентите с по-обширна илеална резекция изпитват нетна загуба на жлъчни киселини, тъй като се отделят повече жлъчни киселини, отколкото могат да бъдат заменени чрез чернодробен синтез. За тези пациенти, които съставляват по-голямата част от популацията на SBS, 50 смоли, свързващи жлъчната киселина, могат да влошат стеатореята и малабсорбцията на мазнините и трябва да се избягват.48, 51 Дори при пациенти, за които те могат да бъдат подходящи, смолите, свързващи жлъчните киселини, трябва да се прилагат с повишено внимание поради потенциални взаимодействия с нецелеви лекарства и хранителни вещества. Смолите, свързващи жлъчната киселина, могат да свържат няколко фармацевтични агенти, включително лоперамид и някои нестероидни противовъзпалителни средства, намалявайки тяхната активност.52 За да се предотвратят дефицити на мастноразтворими витамини по време на лечение със смоли, свързващи жлъчните киселини, пациентите трябва да получават добавки с вода смесващи се формулировки на витамини А, D, Е и К. 49

Бактериален свръхрастеж

Няколко фактора увеличават риска от чревен бактериален свръхрастеж сред пациенти със СБС. Анатомията на остатъка от стомашно-чревния тракт може да бъде основен двигател на свръхрастежа на бактерии. Например, пациенти със слепи бримки или разширение на тънките черва имат намалена чревна подвижност, което може да доведе до стагнация на чревното съдържание и да насърчи локалната бактериална ферментация. 23, 53 Пациенти с резекции, които включват отстраняване на крайния илеум и/или илеоцекална клапа, могат да изпитат миграция на анаеробни бактерии в дебелото черво в тънките черва поради разпадане на тази анатомична преходна зона. 54 И накрая, лекарствата, които обикновено се предписват на пациенти със СБС, включително антимотилни агенти и терапии, потискащи киселината, имат потенциал да нарушат нормалната бактериална флора и да позволят свръхрастеж. 23, 53

Чревният бактериален свръхрастеж има множество последици. Симптомите включват диария, коремна болка, подуване на корема и метеоризъм. 25 Подуването след хранене и спазмите в корема водят до преждевременно засищане, което може да попречи на приема на хранителни вещества и да доведе до загуба на тегло. Засегнатите пациенти също могат да получат недостиг на витамини, тъй като анаеробните бактерии отделят витамин В12 и деконюгират жлъчните соли, нарушавайки абсорбцията на мазнини и мастноразтворими витамини. 25, 54 Адхезията на бактериите към чревния епител и освобождаването на бактериални токсини може да стимулира възпаление и нараняване на лигавицата, потенциално да доведе до повишена чревна пропускливост. 54 Рядко пациентите със СБС и непокътнато дебело черво могат да развият D-лактатна ацидоза и енцефалопатия след пролиферация на дебелото черво на бактерии, продуциращи D-млечна киселина, енантиомер, нормално синтезиран и метаболизиран от хора в много ниски концентрации. D-лактат-продуциращите бактерии процъфтяват в дебелото черво на пациенти със SBS, тъй като малабсорбцията увеличава местната наличност на въглехидрати, техният предпочитан субстрат за ферментация.

Чревният бактериален растеж се лекува с антибиотична терапия. Все по-често обаче пробиотиците се предписват като допълнителна терапия (Таблица 1 и Фигура 1). Според резултати от предклинично проучване, пробиотиците могат да насърчат чревната адаптация и да намалят пропускливостта на стомашно-чревния епител. 55 Налична е малко информация относно ефикасността на пробиотиците при хора със SBS. Ограничени данни от педиатрични проучвания предполагат, че пробиотиците могат да увеличат скоростта на нарастване и увеличаване на теглото и да подобрят бактериалния състав на изпражненията. 56

Препоръки за управление на бактериалния растеж

Когато се лекува симптоматично чревно бактериално израстване с антибиотици, ротацията на лекарството и включването на интервали без антибиотици може да намали потенциала за развитие на резистентни щамове. 4 Ако антибиотичната терапия не успее да разреши симптомите, помислете за смяна на антибиотичния агент. Като алтернатива към режима може да се добави пробиотик. Пробиотичните продукти не се регулират от нито една федерална агенция. Следователно, наличните в търговската мрежа препарати не могат да съдържат достатъчен брой живи организми за постигане на максимален терапевтичен ефект или може да не са били тествани, за да осигурят оцеляване в стомашно-чревния тракт. Ако се провежда пробиотична терапия, препоръчва се приложение на бактериални видове, които не произвеждат D-млечна киселина, за да се намали рискът от D-млечна ацидоза. 56 Ако симптомите продължават въпреки антибиотичната и пробиотичната терапия, помислете за намаляване на дозите на лекарства, потискащи моториката и киселината, или за смяна на антидиарейни средства.

Малабсорбция на мазнини

Препоръки за използване на заместители на панкреатични ензими и добавки с жлъчна киселина

За да се увеличи максимално ефективността на заместването на панкреатичния ензим, терапията трябва да започне след нормализиране на стомашното рН и подвижността на стомашно-чревния тракт с киселинна супресия и антимотилна терапия. 23 Както панкреасните ензими, така и жлъчните киселини трябва да се приемат по време на хранене, за да се увеличи наличността по време на храносмилането. В момента жлъчните киселини се продават само като добавки и по този начин не се регулират от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA). Поради това тези средства трябва да се използват с изключително внимание. Жлъчните киселини трябва да се приемат само в контекста на нормализираното стомашно рН, поради възможността за утаяване в присъствието на хиперсекреция на стомашната киселина. 59 Допълнителните жлъчни киселини могат също да обострят диарията 58, 60; пациентите, получаващи заместителна терапия с жлъчна киселина, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за влошаване на симптомите.

Общи клинични препоръки и заключения

Поради малабсорбцията, свързана със СБС, пациентите може да изискват по-големи дози лекарства, отколкото обикновено се препоръчват (Таблица 1). 61 При някои пациенти таблетките или капсулите преминават през храносмилателната система непокътнати; в тези случаи лекарствата могат да бъдат пулверизирани преди поглъщане или заменени с течни суспензии, ако има такива. 61 Въпреки това трябва да се избягват течни препарати, които съдържат сорбитол, тъй като те могат да обострят диарията. 61 Съставите с ентерично покритие или със забавено освобождаване не трябва да се използват при пациенти със СБС, тъй като ограничената чревна повърхност, ускореният чревен транзит и хиперсекрецията на стомашната киселина могат да променят фармакокинетичните свойства и да намалят бионаличността. Ако пероралното приложение не дава достатъчна абсорбция, помислете за алтернативни методи за доставка като трансдермален, букален, ректален и интравенозен път, ако е възможно. 25 И накрая, дозите на антидиарейните лекарства, особено тези с тесни терапевтични граници, може да изискват корекция след започване на лечението с по-нови трофични терапии, които действат за увеличаване на чревната абсорбция.

Лечението на диария при пациенти със СБС изисква поетапен подход. Като общо правило, лекарствата с по-добра поносимост трябва да бъдат избрани като избор на първа линия. Броят на лекарствата и дозите на всеки от тях трябва бавно да се увеличава, за да се постигне желаният ефект, като същевременно се сведат до минимум нежеланите събития. Ако режимът трябва да бъде променен, лекарствата трябва да се обменят едно по едно, като се позволява достатъчно време за оценка на отговора (≥3–5 дни) преди започване на допълнителни промени. Може да се наложи подход на проби и грешки за оптимизиране на управлението на симптомите.

Повечето пациенти със СБС изпитват изтощителна диария по време на заболяването си, което може да повлияе отрицателно на здравните резултати и качеството на живот. Лечението на диария при тези пациенти е предизвикателство. Тъй като диарията, свързана със СБС, може да има няколко етиологии, може да са необходими множество лекарства. Тази популация пациенти е силно хетерогенна по отношение на остатъчната анатомия, хранителни изисквания и тежест на заболяването. Следователно, лечението трябва да бъде индивидуализирано, за да се постигне максимална ефикасност. Поетапният подход към оптимизацията на режима, с бавно титриране на дозите и внимателно обмисляне на потенциалните лекарствени взаимодействия, е от ключово значение за постигане на контрол на диарията.

Благодарности

Медицинска помощ при писането е предоставена от д-р Хедър Херсен от Complete Healthcare Communications, Inc (Чадс Форд, Пенсилвания) под ръководството на автора.