Мери В. Бърк

Междуведомствена програма по неврология в Йейл, Медицинско училище в Йейл, Ню Хейвън, CT, САЩ

механизми

b John B. Pierce Laboratory, 290 Congress Avenue, New Haven, CT, САЩ

Дана М. Малка

Междуведомствена програма по неврология в Йейл, Медицинско училище в Йейл, Ню Хейвън, CT, САЩ

b John B. Pierce Laboratory, 290 Congress Avenue, New Haven, CT, САЩ

c Катедра по психиатрия, Медицинско училище в Йейл, Ню Хейвън, CT, САЩ

d Катедра по психология, Йейлски университет, Ню Хейвън, CT, САЩ

Център за върхови постижения, Университет в Кьолн, Кьолн, Германия

Резюме

Доказателствата, свързващи консумацията на подсладена захар (SSB) с увеличаване на теглото и други отрицателни здравни резултати, накараха много хора да прибегнат до изкуствени, нехранителни заместители на захарта (NNS) като средство за намаляване на приема на SSB. Съществуват обаче много противоречия относно биологичните последици от употребата на NNS, като се натрупват доказателства, които предполагат, че консумацията на NNS може да повлияе на храненето и метаболизма чрез различни периферни и централни механизми. Тук ние твърдим, че ННС не са физиологично инертни съединения и разглеждаме потенциалните биологични механизми, чрез които консумацията на ННС може да повлияе на енергийния баланс и метаболитната функция, включително действия върху орални и екстра-орални рецептори за сладък вкус, и ефекти върху секрецията на метаболитен хормон, когнитивните процеси ( напр. учене с награди, памет и възприемане на вкуса) и чревна микробиота.

1. Въведение

2. Устни механизми

Усещането за вкус улеснява откриването на хранителни вещества и токсини в потенциални хранителни източници [15]. Въглехидратите са основен енергиен източник, често приравнен на сладък вкус, чието откриване надеждно предизвиква реакции на приемане при много видове. Привличането към сладостта изглежда има вродена основа; новородените бозайници, включително хората, реагират положително на наличието на сладък вкус в устата - дори при липса на предварителен опит - и ще погълнат, вместо да отхвърлят веществото [16]. Съществуват обаче някои доказателства, че тези вродени реакции са податливи на кондициониране и могат да бъдат формирани от пре- и постнатални преживявания [16,17]. С появата на NNS, сладкият вкус често се изпитва при липса на енергиен източник. Какво последствие, ако има такова, има консумацията на тези конструирани таланти върху биологията на вкуса?

2.1. Прандиална оросензорна стимулация

Проучвания, използващи модифицирано фалшиво хранене на подсладени разтвори при липса на стимулация след прием, съобщават за смесени ефекти върху приема. Klein et al. установи, че фиктивният прием на неподсладени и подсладени с захароза ароматизирани разтвори се увеличава като функция от концентрацията на захароза, което предполага, че орозосензорната стимулация при липса на обратна връзка след приема може да увеличи приема [44]. Подобни ефекти са докладвани при фалшив прием на разтвори, подсладени с NNS аспартам, с преувеличени ефекти, наблюдавани при жени с булимия нервна [45]. Съблазнителна интерпретация на тези констатации е, че орозосензорната стимулация с подсладители - независимо от инхибиторната пост-поглъщаща хранителна стимулация - провокира по-голям прием. Тези проучвания обаче са ограничени от малки размери на пробите и изключване на мъже участници. Освен това при тези проучвания се измерва само фиктивен прием на разтворите, използвани за оросензорна стимулация. Като такава, екстраполирането на тези открития към реалното поглъщане и към приема на други сладки вкусове или класове хранителни вещества трябва да се извършва с повишено внимание.

Тези проучвания подчертават необходимостта от по-нататъшни изследвания на пероралните детерминанти на перипрандиалния апетит и регулацията на енергията, както и върху възможната роля на консумацията на NNS за промяна на тези процеси. По-специално се призовават за по-строги опити за изолиране на приноса на оросензорните механизми, свързани с вкусовата хедоника, вкусовата чувствителност и отговорите на цефалната фаза, като се използват както хранителни, така и нехранителни сладки стимули.

2.2. Постоянни промени във възприемането на вкуса

За разлика от него, стомашният байпас Roux-en-Y (RYGB) намалява предпочитанието и приема на захароза при гризачи и намалява праговете за откриване на вкус на захароза при пациенти с байпас [61]. Влиянието на промените в вкусовата чувствителност върху загубата на тегло или приема на храна след RYGB остава да бъде емпирично определено [62], но е възможно тези промени във възприемането на вкуса да допринесат за клиничната ефективност на процедурата. Въпреки това, няма разлика в хедоничните оценки на разтворите на захароза при пациенти със стомашен байпас преди и след операция. Това може да се дължи на липсата на съответствие между праговете за откриване на захароза и надпраговата чувствителност на вкуса. Като алтернатива е възможно процедурата за мащабиране, използвана за измерване на хедонична оценка на вкусовите стимули, да не е имала чувствителност за откриване на индивидуални промени в приемливостта на подсладителя [53].

Дали експозицията на NNS променя възприемането на вкуса при хората е неизвестно; обаче има някои доказателства в подкрепа на тази възможност. Изследванията на невроизобразяването съобщават за променена обработка на вкуса при тежки потребители на NNS [67,68]. По-специално, Small et al. съобщават за обратна връзка между употребата на NNS и зависимите от нивото на кислорода в кръвта (BOLD) реакции в амигдалата и инсулата в отговор на захароза [68]. Тези констатации обикновено се разглеждат в контекста на асоциация с награда (виж по-долу), но алтернативно тълкуване е правдоподобно. ДЪРБИТЕ отговори в амигдалата и инсулата също са чувствителни към възприемането на интензивността на вкуса [69,70]. По този начин е възможно променената активност в тези региони при тежки потребители на NNS да отразява намалена аферентна сигнализация и възприемана интензивност на сладките вкусове.

3. Екстра-орални механизми

3.1. Екстра-орални рецептори за сладък вкус

Функционални рецептори за сладък вкус също са идентифицирани в различни екстра-орални тъкани, включително, но не само, мозъка, панкреаса и червата. Тези рецептори са замесени в метаболитни процеси като определяне на глюкоза, секреция на хормони на ситост и гликемичен контрол (за преглед вж. [71]). Чревните ентероендокринни клетки експресират редица молекули за трансдукция на вкуса, открити в оралните вкусови клетки, включително T1R2, T1R3 и Gα-густдуцин [72]. Проучванията показват, че прилагането на калорични подсладители и NNS към ентероендокринните клетки in vitro може да предизвика секреция на инкретинови хормони глюкагон-подобен пептид 1 (GLP-1) и глюкозозависим инсулинотропен пептид (GIP) от тези клетки in vitro чрез T1R3-зависим механизъм [72,73]. Освен това, както естествените подсладители, така и NNS увеличават експресията и трафика на мембрана на глюкозни транспортери SGLT-1 и GLUT2 чрез действията си върху чревните рецептори за сладък вкус [73,74].

Съществуват обаче противоречиви данни относно ефектите на NNS върху глюкорегулацията и секрецията на чревния хормон in vivo. Няколко проучвания показват, че приложението на NNS увеличава абсорбцията на глюкоза в зависимост от SGLT-1- и GLUT2 при мишки (Margolskee et al., 2007b; Mace et al., 2007). За разлика от него, Fujita et al. не е успял да наблюдава ефектите на острата консумация на NNS при наивни плъхове върху хормоналната секреция, като не съобщава за никакъв ефект от орално измерване на NNS върху освобождаването на инкретин или гликемичната екскурзия в отговор на интраперитонеален тест за толерантност към глюкоза (IPOGTT) при плъхове [75].

Разследванията при хора също дадоха противоречиви констатации по този въпрос. Няколко проучвания съобщават, че пероралната консумация на подсладена с NNS напитка за предварително натоварване увеличава GLP-1 в отговор на OGTT при здрави индивиди [76–78]. Тези проучвания обаче съобщават за несъответстващи ефекти върху кръвната глюкоза. В подобно проучване при затлъстели лица, Pepino et al. не са открити ефекти от предварително натоварване на сукралоза върху отговора на GLP-1 към OGTT; обаче се наблюдава повишаване на глюкозата, с-пептида и освобождаването на инсулин, както и намаляване на инсулиновия клирънс [79]. По този начин липсва консенсус по отношение на гликемичните ефекти на пероралната консумация на NNS при хората. За разлика от това, проучванията, използващи интрагастрално или интрадуоденално приложение на ННС, са забележително единодушни в своите открития, като не показват ефект на ННС върху секрецията на чревния хормон [80–82]. В опит да анализира приноса на орални и пост-ингестивни механизми, Ford et al. измерва хормонални отговори на перорално или модифицирано поглъщане на NNS предварително натоварване и установява, че нито един от методите на доставка не води до промени в секрецията на чревния хормон [83].

В обобщение, въпреки че данните от in vitro проучванията категорично предполагат, че NNS са физиологично активни в червата, in vivo проучвания при гризачи и хора представят противоречиви доказателства относно способността на NNS да предизвикат пост-ингестивни реакции. За съжаление, интерпретацията на тези in vivo проучвания е възпрепятствана от подчертани методологични вариации, включително тип на използваната ННС, начин на приложение, продължителност на експозицията, състояние на телесното тегло и предварително излагане на ННС.

Рецепторите за сладък вкус също са идентифицирани в няколко области на мозъка, включително хипоталамуса, където те могат да участват пряко в глюкозната хомеостаза. Както бе споменато по-горе, Ren et al. [34] съобщават, че моделите на експресия на рецепторите за сладък вкус в миши хипоталамусни клетки варират в зависимост от гликемичния индекс на средата, на която са били изложени, а излагането на сукралоза намалява експресията на Tas1R2. Последните данни сочат, че някои ННС могат да преминат през кръвно-мозъчната бариера и да взаимодействат с нервно експресирани рецептори за сладък вкус in vivo [84]. Предполага се, че активирането на тези рецептори от NNS в мозъчните региони, чувствителни към хранителни вещества, може да осигури неточна обратна връзка за извънклетъчните нива на глюкоза, което от своя страна може да промени хомеостазата и приема на глюкоза [85].

3.2. Чревна микробиота

Микробиомът е свързан с множество физиологични роли и нарастващите доказателства включват чревната микробиота в затлъстяването и метаболитните аномалии [86]. Съставът и функцията на чревната микробиота варират между и вътре в индивидите и изглежда се влияят от различни фактори на околната среда, включително диетата [87–89]. Промените в чревната микробиота са свързани със затлъстяването и диабета тип II [90–94]. Тези открития подхранват предположението, че взаимодействията между диетата и чревната микробиота могат да насърчат уязвимост към затлъстяване и свързани метаболитни нарушения. Изследвания, датиращи от 1980 г., съобщават за връзки между експозицията на NNS и промените в микробиомите или бактериите в културата [95–98], повишавайки възможността NNS да оказват въздействие върху човешкото здраве чрез взаимодействия с чревната микробиота.

3.3. Разединяване на вкуса и последствия след поглъщане

3.4. Разединяване на вкуса и наградата

Противно на тези констатации, скорошно клинично изпитване съобщава, че многократната консумация на подсладени с NNS и захароза версии на напитка не променя стойността на наградата на нито една от версиите [120]. В това проучване субектите консумират фиксирани порции подсладени с захароза и NNS версии на напитка, които се различават с помощта на цветни етикети. Всяка версия беше предложена 10 пъти в полуслучайна последователност в продължение на 20-дневен период на кондициониране. Преди и след тази фаза на кондициониране, стойността на възнаграждението за всяка напитка се оценява с помощта на поведенчески задачи, измерващи имплицитно и явно желание, харесване и очаквано насищане. В допълнение, BOLD отговорът на NNS- и захароза подсладени течности беше измерен преди и след кондициониране. Резултатите от двете поведенчески задачи и данните от fMRI показват, че кондиционирането с повтарящи се експозиции не влияе върху стойността на възнаграждението на нито една от версиите на напитката. Тези открития предполагат, че научените връзки между сладък вкус и награда могат да бъдат относително устойчиви на изчезване, въпреки че е възможно ограниченото излагане на NNS в това проучване да е недостатъчно, за да влоши условните асоциации, които са се развили през целия живот.

3.5. Когнитивни влияния

При хората вярванията и очакванията относно калоричното съдържание на храна или напитка могат да повлияят на мозъчната функция и метаболизма. Например, консумирането на един и същ млечен шейк води до по-големи намаления в циркулиращия грелин, когато участниците вярват, че той е „снизходителен“, за разлика от „разумен“ [121]. По същия начин, ароматизираната напитка предизвиква по-голям хипоталамусен отговор, когато е предшествана от етикета „лакомство“ в сравнение с етикета „здравословно“, като цялостният модел на активиране на мозъка, свързан с етикета за лакомство, по-скоро прилича на отговор на прототипен лакомство (млечен шейк) [122 ]. Съществуват също доказателства, че консумацията на храна, за която се смята, че е с ниско съдържание на калории, може да доведе до намалена ситост и да доведе до „възстановяване“ на яденето [123,124], въпреки че не всички проучвания подкрепят подобен ефект [125,126]. Тези открития повишават възможността ННС да повлияят на приема и метаболизма, просто като създават впечатлението, че дадена храна или напитка е по-малко калорична от действителното енергийно съдържание.

Независимо от това, възможността някои NNS да преминат през кръвно-мозъчната бариера, за да причинят увреждане на хипокампа, може да бъде от значение за разглеждане на ролята на NNS в енергийния баланс и метаболизма. Хипокампусът е чувствителен към сигналите за ситост при хора и животни [127,128] и има сериозни доказателства, демонстриращи вредно въздействие на диетите с високо съдържание на мазнини и захар върху функцията на хипокампа. Прекомерната консумация на високофруктозен царевичен сироп и в по-малка степен на захароза, нарушава пространственото обучение и памет, зависима от хипокампала, при плъхове [129]. Доказано е също, че хроничното излагане на диета с високо съдържание на мазнини и рафинирана захар (HFS) намалява хипокампалните нива на мозъчно-извлечения невротрофичен фактор, синаптичната пластичност и пространственото обучение при гризачи [130]. При хората самоотчитаната диета (HFS) е свързана с по-лошо представяне на задачи, свързани с паметта на хипокампала, както и с намалена точност при проследяване на предишния прием на храна и намалена чувствителност към сигналите за интероцептивен глад и ситост [131].

Има също доказателства, че хипокампалната дисфункция може да насърчи наддаването на тегло. Плъховете с невротоксични лезии на хипокампуса проявяват прекомерно хранене ad libitum и наддаване на тегло [132]. Освен това, хипокампалните лезии нарушават способността на плъховете да използват интероцептивни сигнали, произтичащи от лишаване от храна на 0 и 24 часа като дискриминационни сигнали [133]. По-специално, плъховете с лезии показват повишен апетитен отговор в присъствието на сигнали за енергийно състояние, които сигнализират за неподсилване, докато реагирането на подсилени сигнали остава непокътнато. Тези данни предполагат, че нарушената дискриминационна реакция след хипокампални лезии е резултат от неспособност да се инхибира активирането на паметта за подсилване на храната. В резултат на това сигналите за ситост могат да бъдат по-малко способни да потиснат способността на хранителните сигнали да предизвикват паметта за подсилване на храната и да възбуждат апетитно и консуматорско поведение [133–135]. Взети заедно, тези данни предполагат, че хранителни фактори като излишната консумация на мазнини, рафинирани захари, а може би и на някои ННС, които преминават през кръвно-мозъчната бариера и нарушават функцията на хипокампала, могат да влошат чувствителността към интероцептивни сигнали, да нарушат апетитното поведение и по този начин да насърчат храната поемане.

4. Заключения

Добавянето на NNS към храни и напитки става все по-широко разпространено в съвременната хранителна среда. Въпреки че съществуващата литература за биологичните последици от ННС, особено при хората, остава силно противоречива, натрупващите се данни сочат, че ННС не са физиологично инертни и могат да повлияят на храненето и метаболизма чрез различни периферни и централни механизми. Детерминантите на енергийната хомеостаза и поглъщащото поведение са изключително разнообразни и сложни. Приносът на орални, стомашно-чревни, ендокринни и невронни механизми и начинът, по който тези системи взаимодействат за регулиране на енергийния баланс, остават недостатъчно разбрани. Заключенията относно въздействието на NNS върху човешкото здраве се правят в контекста на нивото на сегашното разбиране. Както разбирането на напредъка, така и разглеждането на въздействието на употребата на NNS върху човешкото здраве.

Акценти

Здравните последици от употребата на нехранителен подсладител (NNS) са противоречиви.

Данните сочат, че ННС могат да повлияят на енергийния баланс и метаболитната функция.

Преглеждаме доказателствата за централни и периферни физиологични ефекти на NNS.

Обсъдени са ограниченията на настоящата литературна база и последиците за здравето.

Благодарности

Авторите искат да признаят подкрепата на Националните здравни институти (NIDCD R01 DC006706, NIDDK R01 DK095579, NCI R01 CA180030), NIH Training Grant T32 NS41228 и програмата за докторантско обучение на NIH в неврологиите.

Бележки под линия

Отказ от отговорност на издателя: Това е PDF файл на нередактиран ръкопис, който е приет за публикуване. Като услуга за нашите клиенти ние предоставяме тази ранна версия на ръкописа. Ръкописът ще бъде подложен на редактиране, набиране и преглед на полученото доказателство, преди да бъде публикуван в окончателния си вид. Моля, обърнете внимание, че по време на производствения процес могат да бъдат открити грешки, които биха могли да повлияят на съдържанието, и всички правни откази от отговорност, които се отнасят до списанието, се отнасят до.