Противно на общоприетото схващане, Lorem Ipsum не е просто произволен текст.

Образованието според общоприетото вярване Lorem Ipsum не е просто

Lorem ipsum dolor sit amet consectetur adipisising elit.

Corporis repellendus perspiciatis reprehenderit.

Deleniti poslediat laudantium sit aspernatur?

Индексиране и абстрахиране

Технически университет в Дания

BIUSante

LUB Търсене

Технологичен институт Флоарида

Търсене в библиотеката на UW

Publons

Търсене в ИТ

Библиотека на NSU

Библиотека Макгил

JCU Discovery

Световна котка

Универсидад де Лима

Изследователска порта

Отворете архивите

Академичен Microsoft

Базово търсене

TDNet

TOCs на списанията

Идентифицирайте

Проверка на CrossRef подобие

Библиотека в Харвард

ICMJE

Академични ключове

CrossRef

Scilit

Google Scholar

Семантичен учен

Мини ревю

Индуцирани от липиди сърдечно-съдови заболявания

Sumeet Manandhar 1, Sujin Ju 1, Dong-Hyun Choi 2 и Heesang Song 1,3 *

*Адрес за кореспонденция: Хесанг Сонг, д-р, Катедра по биохимия и молекулярна биология, Медицински факултет на университета Чосун, 309 Пилмундаеро, Гуанджу 501-759, Корея, Тел: +82 62 230 6290; Факс: +82 62 226 4165; Имейл: [email protected]

липиди

Дати: Изпратено: 15 ноември 2017 г .; Одобрен: 22 ноември 2017 г .; Публикувано: 23 ноември 2017 г.

Как да цитирам тази статия: Manandhar S, Ju S, Choi DH, Song H. Сърдечно-съдови заболявания, индуцирани от липиди. J Cardiol Cardiovasc Med. 2017; 2: 085-094.
DOI: 10.29328/journal.jccm.1001018

Ключови думи: Липотоксичност; Сърдечно-съдови заболявания; Патогенеза

Резюме

Въведение

Липидите са същественият компонент за поддържане на клетъчната структура и осигуряване на енергия и участват в различните клетъчни сигнали [1]. Ненормалното натрупване на липиди обаче е метаболитен синдром, който причинява клетъчна токсичност, наречена липотоксичност, водеща до клетъчна дисфункция и некроза [2]. Този метаболитен синдром има различни рискови фактори като високи триглицериди, хипертония, ниски концентрации на HDL холестерол и непоносимост към глюкоза [3,4], което е тясно свързано с други аномалии като затлъстяване и диабет [5,6].

Всъщност има много доказателства, че липотоксичността може да е причина за много патогенеза. Вливането на липид в скелетната мускулатура повишава нивото на каспаза 3, което по-късно води до повишено ниво на мастна киселина, която активира проапоптотичните пътища [7]. В случай на панкреатични клетки, секрецията на инсулин се нарушава поради прекомерното натрупване на свободни мастни киселини, липотоксичност [8], което също може да доведе до апоптоза [9-11]. В допълнение, разрушаването в клетките се наблюдава при претоварен с липиди панкреас [12]. Липидното натрупване води до оксидативен и ER стрес, клетъчна смърт и възпаление в хепатоцитите и в крайна сметка индуцирана цироза чрез активиране на фиброгенен отговор в чернодробните клетки [13]. Според експерименти с животни неуспехът в глюконеогенезата се причинява от натрупан липид [14]. Освен това има доклад, че излишъкът от липиди води до бъбречна дисфункция и нараняване [15]. А повечето сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) като атеросклероза, хипертония и коронарна болест на сърцето също са добре известни, че са причинени от липотоксичност [16]. В тази статия ще разгледаме краткото въведение за липидната токсичност, различни фактори, индуцирали патогенезата на сърдечните заболявания, както и различните пътища, причиняващи липотоксичност.

Липотоксичност в патогенезата на сърцето

Сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) представляват приблизително една трета от всички смъртни случаи в световен мащаб [17]. Всъщност натрупването на липиди в немастните тъкани е основният фактор за затлъстяването, а захарният диабет и сърдечно-съдовите заболявания могат да бъдат съпътстващите му заболявания [18]. Хората, страдащи от затлъстяване, вероятно са изложени на по-висок риск от сърдечни заболявания в сравнение със средното тегло на хората [19]. Различни резултати като клетъчна смърт, митохондриална дисфункция, стрес от ендоплазмен ретикулум (ER) и др. Са причина за излишния прием на липиди [20]. В допълнение, инсулиновата резистентност също се развива поради натрупването на увеличаване на мазнините в кардиомиоцитите [21]. Напоследък има някои съобщения, че при състояние на сърдечна недостатъчност има нарушено окисление на мастните киселини при диабет и затлъстяване, които са отговорни за липидното претоварване в интрамиокарда [22].

Това показва твърдо установяване на връзката между кардиомиопатия и липидни аномалии при хора с диабет и затлъстяване [23]. Това означава, че тези затлъстяване и диабет, свързани със сърдечното усложнение, ще бъдат важната цел за разбиране за лечение на липотоксичност в миоцитите. За метаболизма на кардиомиоцитите мастната киселина играе важна роля, но се причинява вреден ефект поради дисбаланса на клетъчното усвояване и използването води до натрупване на липиди [23,24]. Всъщност основната причина за липотоксичността в сърцето е известна поради церамида, метаболизиран от свободната мастна киселина (FFA) [25]. В допълнение, високият холестерол увеличава честотата на коронарните сърдечни заболявания в сравнение с полиненаситените мастни киселини [26-29]. Следователно трябва да се обръща внимание на хората, които са на диета, за да се предотвратят тези патологични състояния. Липотоксичността води до различни патогенези на сърдечни заболявания и някои от тях са изброени по-долу.

Атеросклероза

Ишемичната болест на сърцето (ИБС) може да се определи като развитие на атерманни плаки в сърдечния съд и блокиране на притока на кръв към миокарда. И там, където липотоксичността действа като повишаваща ектопична мастна агрегация, която причинява влошаване на състоянието на местните мастни депа на CAD [30,31]. В действителност е установено, че честотата на атеросклероза е повишена при пациенти, показващи инсулинова резистентност, страдащи от захарен диабет [32], липотоксичността е основният фактор за инсулиновата резистентност [21].

Проучванията както върху животни, така и при хора показват, че неестерифицираните мастни киселини (NEFA), увеличени чрез липидна инфузия, също повишават диацилглицерола, който има инхибиторен ефект при секрецията на инсулин [33]. Инсулиновата резистентност има тясна връзка с хората със захарен диабет тип 2 и затлъстяване, които са повишени от повишеното ниво на церамид в мускулите и плазмата. В допълнение, тази циркулираща NEFA има възпалителен ефект, който активира подобен на тол рецептор 4. Обикновено повишаването на NEFA при хора с нормална резистентност към глюкоза увеличава фактора на растеж на съединителната тъкан, който има характерна черта на отлагането на плака в атерогенезата [21]. В допълнение се наблюдава свръхекспресия на тромбоцитен рецептор на растежен фактор (PDGFR) и неправилно функциониране на PDGFR сигнализиране поради инактивирането на свързан с липопротеиновия рецептор протеин 1 (LRP1) в съдови гладкомускулни клетки (VSMC) на мишки, което доведе до влошаване на еластичния слой и подчертана чувствителност към атеросклероза, индуцирана от холестерол [34].

Хиперлипидемията и хипертонията и двете причиняват оксидативен стрес и производството на свободни радикали от артериалната стена. При наличие на хиперлипидемия има поява на атеросклероза и образуване на пяна. И двете хиперлипидемия и хипертония имат синергичен ефект върху артросклерозата [35].

Патогенеза при хипертония

Налице е положителна корелация на пациента с наследствена белодробна артериална хипертония (PAH) и липотоксичност. Модел на гризачи с експресия на мутация на костен морфогенен протеинов рецептор 2 (BMPR2), ген, който причинява наследствената PAH, показва свръх отлагане на липиди в дясната камера [36]. Проучванията показват, че има промяна на липидния метаболизъм с висок прием на мастна диета, което последователно води до натрупване на липиди в бъбреците, повишаване на оксидативния стрес и бъбречно увреждане, включително гломерулосклероза, интерстициална фиброза и албуминурия. В допълнение, филтрираният албумин, свързан с FFA, води до тубулно-интерстициално увреждане, което по-късно причинява провъзпалителен фенотип, след което може да доведе до хипертония [37].

Патогенеза на камерна дисфункция и сърдечна хипертрофия

Неизправността в съхранението на липидите в сърдечната система при метаболизъм води до кардиомиопатия. Окисляването на митохондриалните мастни киселини, причинено от претоварване на сърдечните липиди, е свързано със сърдечна недостатъчност и внезапна смърт [38]. Тази агрегация на липиди също показва задействащия ефект на аритмии в кардиомиоцитите от мишки. Освен това е разкрита прогресията на повишаване на серумните FFA и триглицеридите поради функционалната загуба на лептинов рецептор, което също показва, че отлагането на мазнини предизвиква смърт и лишаване в систолната функция в кардиомиоцитите [39]. В този модел натрупването на липиди показва различните сърдечни миопатии с първоначален ефект с хипертрофично състояние в сърцето, впоследствие неправилно функциониране на лявокамерна и преждевременна смърт, което съвпада с друг доклад, че натрупването на липиди показва сърдечна хипертрофия, нарушена функция на контрактилитета и повишена смъртност [24]. Тези доклади демонстрират, че натрупването на липиди води до сърдечна хипертрофия и системна вентрикуларна дисфункция.

Липидни сигнални пътища

Натрупването на липид в кардиомиоцитите поради влошаване на липидния метаболизъм се причинява от мастни киселини и мастен ацил коА, ацилкарнитин, нестерифициран холестерол, лизолецитин, диацилглицерол и керамид [40]. Апоптозата, възпалението, митохондриалната дисфункция и/или дефектната вътреклетъчна сигнализация играе важна роля на тези токсични липиди. Различните сигнални пътища, които водят до натрупване на липиди, са обяснени по-долу и свързаните механизми в кръвоносните системи също са показани в таблица 1.

Маса 1: Механизми, свързани с липидите в кръвоносните системи
Механизъм Наблюдение Препратки
AMPK Активирането предпазва от FA-индуцирана клетъчна смърт [77,78]
Автофагия Подобрено чрез FA-индуцирано активиране на PKC [79]
Подобрено от WD чрез O-GlcNAcylation на автофагия протеини [80]
Инхибирането предпазва от FA-индуцирана клетъчна смърт в ендотел [81]
Керамид Подобрява ендотелната дисфункция, медиирана от PP2A-eNOS [82]
Инхибирането предпазва от FA-индуцирана клетъчна смърт [25,83]
ER стрес Подобрено чрез FA-индуцирано активиране на медиирано от Ca2 + активиране на BCL-2, BAX и BAK [22]
Лептин Лечението предпазва от сърдечна дисфункция чрез намаляване на натрупването на липиди и възстановяване на PPAR сигнализирането [84]
Съхранение на липиди (TG) Хранене на ненаситени FA, предпазва от наситена FA-индуцирана клетъчна смърт чрез секвестиране на липиди във вътреклетъчни капчици [85,86]
Перлипините регулират съхранението на FA, за да регулират и поддържат нормалния окислителен баланс [87,88]
МикроРНК FA-индуцираните промени в miR регулирането водят до инсулинова резистентност [89]
Митохондриална функция FA-индуцирана митохондриална фрагментация и увеличени активни кислородни видове (ROS) [90]
* FA: мастна киселина; TAG: триацилглицерол; WD: западна диета

Апоптотични пътища

Затлъстяването и диабетът са свързани със сърдечно претоварване с липиди и това се предизвиква от апоптотична каскада. Някои доклади показват, че палмитиновата киселина причинява загуба на кардиолипин, освобождаване на цитохром с, митохондриално подуване и ДНК стълба с промяната в митохондриалното подуване в изолирани новородени миоцити на плъхове [41,42]. В допълнение, керамидът може да участва в различни клетъчни сигнали, включително регулиране на диференциацията, пролиферацията и апоптозата на клетките. Няколко проучвания показват, че натрупването на керамиди, последвано от лечение на апоптотични агенти, включително йонизиращо лъчение [43], UV светлина [44], TNF-алфа [45] и химиотерапевтични средства, води до клетъчна апоптоза чрез митохондриална дисфункция [46,47] . Керамидът се синтезира по два начина. В първия, серин палмитоилтрансферазата катализира сетмин патмитоил-коА, генерирайки 3 кетосфингонин, които по-късно произвеждат церамид [48-50]. А сфингомиелиназата хидролизира сфингомиелин и церамидът се освобождава по друг път [51]. По този начин затлъстяването увеличава вътреклетъчните липиди, което води до диабет.

За да покаже ефекта на керамида върху липотоксичността в сърцето, блокирането на образуването на церамид от мириоцин, инхибитор на серин палмитоилтрансфераза (SPT) или делеция на дълговерижен биосинтезен протеин 1 (LCB1), част от SPT, показва повишена степен на оцеляване [ 48]. В допълнение, намаляването на мастната киселина и повишаването на окислението на глюкозата в сърдечно-експресирано липопротеин липаза (LpL) чрез блокиране на SPT намалява сърдечния сфингомиелин и керамид и след това накрая подобрява систолната функция и преживяемостта се удължава [25]. Следователно намаляването на церамида може да бъде селективната цел на лекарството за лечение на сърдечно заболяване, индуцирано от липиди при пациенти със затлъстяване и диабет.

AMP активирана протеин киназа

АМР активирана протеинкиназа (AMPK) има важна роля в енергийната хомеостаза на клетъчно ниво. ATP активира AMPK, което е свързано с транспорта и окисляването на FA [52]. Ефектът на палпитат върху миоцитите се блокира от активирането на AMPK с пропусклив за клетки AMPK активатор, AICAR. Това води до намаляване на нивото на малонил-коА, което води до намаляване на транспортирането и окисляването на FA в митохондриите и в крайна сметка намалява токсичността в клетките. В допълнение, AMPK е също активатор за експресия на протеини за транспортиране на мастни киселини, FAT/CD36 и плазмено-мембранни протеини, свързващи мастни киселини (FABPpm), в зависимост от времето и зависими от дозата, които не са свръхекспресирани, когато AMPK фосфорилирането е блокирано [ 41,53,54]. По този начин AMPK е основен „главен регулатор“ на метаболизма на захарта и FA за нормалното функциониране на сърцето. Следователно AMPK сигналният път ще бъде важна цел при лечението на сърдечно-съдови заболявания, предизвикани от натрупване на липиди.

Рецептори, активирани от пероксизомен пролифератор

Протеин киназа С

Протеин киназа С (PKC) е ензим, който регулира функцията на протеина чрез фосфорилиране на аминокиселини и изпълнява различни клетъчни дейности. Те са широко експресирани в миокарда и имат функция за регулиране на някои пътища в сърцето. Има доказателства, че PKCβ има ефект да причини некроза на миокарда и да удебели вентрикуларните стени [64]. Освен това, липотоксичността се увеличава в сърцето по време на активирането на PKCβ2 от високия прием на мазнини, което води до сърдечна хипертрофия [65].

Липопротеинови рецептори с ниска плътност

Индуцирана с липиди дефектна инсулинова сигнализация

Инсулиновата сигнализация, медиирана от активиране на eNOS в сърцата, като повишаване на окисляването на въглехидратите по време на исхемия и директно активиране на AKT, показват антиапоптотична функция и сърдечен защитен ефект [69]. Инсулиновата резистентност се дължи на неправилен метаболизъм на липидите в сърцето, което води до неправилно управление на инсулина и намалява сърдечната ефективност на кардиомиоцитите [30,70-73]. Освен това инсулинът има ефект върху поддържането на вътреклетъчния Са2 + и оцеляването на кардиомиоцитите. Всъщност дефицитът на инсулинова сигнализация причинява изостряне на кардио-липотоксиксията [69,70], които са причинени от керамид и диацил глицерол (DAG).

Митоген активираните протеинкинази (MAPKs) представляват съществена група кинази, която участва в клетъчните сигнални и регулационни пътища. Erk1, Erk2, JNK1, JNK2 и P38 са членове на MAPK, който включва оксидативен стрес в кардиомиоцитите и са идентифицирани за регулиране на инсулиновата сигнализация [74,75]. Лечението на Erk и JNK антагонист показва блокиране на дилатацията на систолата на крайната лява камера и повишаване на фракцията и намаляване на миокардната фиброза [76]. В допълнение, JNK показва апоптотичен ефект върху кардиомиоцитите на плъхове, индуцирани от олеат, комбиниран с палмитат. От тези доклади MAPKs могат да бъдат медиатор за защита на липидна медиирана апоптоза.

Заключение

Както и от различни проучвания, той показва, че промяната в липидния метаболизъм има съпътстващ ефект при нормалното функциониране на сърцето с развитие на различни сърдечно-съдови заболявания и по същия начин засяга и други органи. И има различни сигнални пътища за натрупване на липиди и в крайна сметка причиняване на липотоксичност. Следователно, основният акцент в изследването трябва да се обърне на сигналните пътища за натрупване на липиди и разработването на терапевтични лекарства за регулиране на нивото на липидите. Освен това трябва да е необходима по-ранната прогноза за липотоксичност, за да се предотврати късното усложнение на липотоксичността.

Благодарности

Това беше подкрепено от безвъзмездни средства от университета Chosun, 2015 г.

Въведете своя
Университет/институция

за намиране на колеги в
Повишаване на научните публикации