Агомелатинът е нов и нетипичен антидепресант, който действа като мелатонергичен антидепресант и има отчетливо благоприятен профил на страничните ефекти.

По-голямата част от изследванията на антидепресантите през последните три десетилетия са фокусирани върху повишаването на нивата на моноамин в синаптичната цепнатина.

Това може да бъде постигнато или чрез блокиране на обратното поемане, или чрез блокиране на разграждането на синаптичните моноамини. Смята се, че базирани на моноамин антидепресанти инициират адаптивни невронални промени чрез свързване с моноаминови рецептори и/или моноаминови транспортери.

Популярните антидепресанти на основата на моноамин, базирани на първи избор, включват селективни инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRIs) и инхибитори на обратното захващане на серотонин-норадреналин (SNRIs). Тези средства са заменили трицикличните антидепресанти (TCA) лекарства поради тяхната подобрена ефикасност и по-благоприятен профил на неблагоприятни ефекти.

Лекарствата SSRI и SNRI обаче имат само умерена ефикасност, като честотата на отговор е отчетена приблизително 50% [1].

Тези лекарства също са свързани с често срещани нежелани събития, възникващи при лечение, включително гадене, сексуална дисфункция, наддаване на тегло и безсъние, което ограничава поносимостта.

МЕХАНИЗЪМ НА ДЕЙСТВИЕ НА АГОМЕЛАТИНА

Агомелатинът е агонист на мелатониновия рецептор и антагонист на серотониновия рецептор с благоприятен профил на страничните ефекти. Липсват сексуална дисфункция, ползи за съня и липса на симптоми на прекратяване - всички те дават ценни клинични ползи при лечението на депресия [2].

Агомелатинът проявява афинитет към подтиповете на мелатониновите рецептори, МТ1 и МТ2, и серотонергичните 5-НТ2С рецептори [3].

Мелатонергични ефекти:

Мелатонергичните рецептори, MT1 и MT2, са силно свързани с регулирането на циркадните ритми.

По-голямата част от МТ1 рецепторите са разположени в супрахиазматичните ядра на хипоталамуса, докато МТ2 рецепторите се намират главно в ретината.

механизъм

Анормалните циркадни ритми са свързани с много характеристики на афективните разстройства, като забавено настъпване на съня, рано сутрин събуждане и умора през деня [4].

Изследванията показват, че циркадните модели на генна експресия са значително променени в мозъка на пациенти с MDD [5].

Когато агомелатинът взаимодейства с М1 и М2 рецепторите, той активира няколко физиологични пътища за трансдукция на сигнала чрез освобождаването на мелатонин от епифизата.

Доказано е, че агомелатинът ресинхронизира нарушения цикъл на сън/събуждане при пациенти с депресия, като забави ритъма на фазата на съня.

5-HT2C рецепторен антагонизъм:

Доказано е, че агомелатинът блокира 5-НТ2С рецепторите в кортиколимбичните структури в хипокампуса.

Хиперактивността на 5-НТ2С рецепторите може да допринесе за симптомите на MDD и агомелатин-индуцираният 5-НТ2С антагонизъм увеличава освобождаването на допамин и норепинефрин във фронталната кора.

В обобщение, агомелатинът оказва психотропни ефекти чрез синергичното взаимодействие на неговото мелатонергично агонистично действие (M1 и M2) и 5-HT2C рецепторно антагонистично действие.

ФАРМАКОКИНЕТИКА НА АГОМЕЛАТИН

Дозата на агомелатин варира от 25 mg до 50 mg през нощта.

Агомелатинът се абсорбира бързо и достига пикова плазмена концентрация в рамките на два часа.

Той има орална бионаличност по-малка от 5% от необходимата терапевтична доза, но приемът на храни с високо съдържание на мазнини може да подобри усвояването.

Тази лоша бионаличност е резултат от първото преминаване през черния дроб, където се метаболизира главно чрез чернодробния ензим цитохром P450, CYP1A2.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НА ЛЕКАРСТВАТА

Инхибиторите на CYP1A2 като флувоксамин са противопоказани при едновременна употреба, тъй като могат да повишат нивата на агомелатин.

Агомелатин може да се използва едновременно с други антидепресанти и стабилизатори на настроението, без риск от отрицателни фармакологични взаимодействия.

СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ

Честите нежелани събития след приложение на агомелатин са леко до умерено гадене, главоболие, сухота в устата, умора и диария.

Освен това, тъй като той се метаболизира екстензивно в черния дроб, чернодробните ензими трябва редовно да се наблюдават.

Предписващите трябва да извършват тестове за чернодробна функция при всички пациенти, получаващи агомелатин (MIMS UK):

  • В началото на лечението
  • На 3, 6, 12, 24 седмици и периодично след това
  • При увеличаване на дозата на агомелатин (в същите интервали от време, както по-горе)
  • Всеки пациент, който развие повишени серумни трансаминази, трябва да повтори чернодробните си тестове в рамките на 48 часа
  • Агомелатин трябва незабавно да се преустанови, ако повишението на серумните трансаминази надвишава три пъти горната граница на нормата или ако пациентите имат симптоми или признаци на потенциално чернодробно увреждане

Агомелатин е противопоказан при пациенти с чернодробно увреждане.

ИЗСЛЕДВАНИЯ ЗА ЕФЕКТИВНОСТ

Ние разгледахме клиничното приложение на агомелатин в предишен случай.

В рутинната клинична практика наблюдателното проучване CHRONOS е предназначено да оцени ефикасността на антидепресанта и безопасността на агомелатин [6].

Чрез наблюдение на стационарни и амбулаторни пациенти с гъвкави режими на дозиране е показано, че агомелатинът намалява резултатите от HAMD-17 от 22,5 на 4,7 при 90% от пациентите след 2 месеца лечение.

Неотдавнашен метаанализ, публикуван в BMJ, систематично прегледа 20 клинични проучвания, които оценяват ефикасността на агомелатин за предотвратяване на депресия [7].

Според авторите:

Размерът на ефекта за агомелатин в сравнение с плацебо е подобен на този на другите предлагани на пазара антидепресанти

Агомелатин показва подобна ефикасност като стандартния антидепресант в сравнително контролирани проучвания

Агомелатинът е валидна възможност за лечение при пациенти, неспособни да понасят неблагоприятните ефекти на стандартните антидепресанти или при които стандартните лекарства са противопоказани

Друго проучване сравнява агомелатин със сертралин в циркадния цикъл на почивка/активност и симптоми на депресия и тревожност [8].

Авторите заключават:

Благоприятният ефект на агомелатин върху относителната амплитуда на циркадния цикъл на почивка/сън-събуждане при пациенти с депресия през седмица 1 отразява ранното подобрение на съня и функционирането през деня.

По-високи резултати от ефикасността са наблюдавани при агомелатин в сравнение със сертралин както за депресивни симптоми, така и за симптоми на тревожност през 6-седмичния период на лечение, заедно с добър профил на поносимост.

Агомелатинът също така показва ползи и безопасност, когато се комбинира с други антидепресанти като есциталопрам, венлафаксин, бупропион при лечението на депресия и OCD. [9], [10], [11]

Неотдавнашен доклад направи преглед на проучванията и случаите на увеличаване на агомелатина [Potměšil P, 2019]. Според вестника:

Съобщава се за успешна комбинация от агомелатин след допълнителна употреба на агомелатин, комбинирана с кломипрамин, есциталопрам и венлафаксин при пациенти с тежка депресия или обсесивно-компулсивно разстройство. Освен това увеличаването на бупропион или моклобемид с агомелатин при пациенти с тежко депресивно разстройство доведе до значително подобрение.

Положителните резултати от увеличаване на агомелатина с други антидепресанти трябва да бъдат потвърдени чрез рандомизирани, двойно-сляпи клинични проучвания.

Установено е също, че агомелатин 25 mg/ден е ефективно и добре поносимо допълнение към валпроат/литий за остра депресия при биполярно разстройство II в открито проучване. [12]. При остра биполярна I депресия обаче допълнителната терапия с агомелатин не превъзхожда плацебо. [13]

Agomelatine класира най-доброто сред 21 антидепресанти за приемливост с намален процент на отпадане в сравнение с други антидепресанти в мета-анализа на мрежата за 2018 г. от Cipriani et al.

Вижте нашия CPD модул, който обобщава механизмите на действие и профилите на страничните ефекти на всички антидепресанти и антипсихотици за допълнителна информация.