Фосфомицин е широкоспектърен антибиотик, който е бактерициден чрез инхибиране на синтеза на бактериалната клетъчна стена.

Свързани термини:

  • Биосинтеза
  • Даптомицин
  • Триметоприм
  • Колистин
  • Ензими
  • Ципрофлоксацин
  • Тигециклин
  • Нитрофурантоин
  • Антибиотици
  • Триметоприм/сулфаметоксазол

Изтеглете като PDF

За тази страница

Фосфомицин

Органи и системи

Нервна система

Концентрациите на фосфомицин в мозъчния интерстициум са измерени при двама пациенти след интравенозно приложение на 4 g [5]. Стойностите на Cmax на мозъка са над MIC за съответните патогени, като Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis. Променливостта в проникването в мозъка може да се обясни със степента, до която целостта на кръвно-мозъчната бариера е нарушена от основното заболяване.

Хематологични

Ефектите на фосфомицин върху няколко показателя на функцията на неутрофилите са изследвани in vitro [6]. Фагоцитозата не е засегната, но има повишена бактерицидна способност, повишени вътреклетъчни концентрации на калций, повишено междинно производство на извънклетъчен реактивен кислород и намален хемотаксис; фосфомицин не повлиява вътреклетъчното междинно производство на кислород или хемокинезата.

Стомашно-чревни

Най-честите нежелани реакции към перорален фосфомицин са гадене (1%) и диспепсия [7, 8].

Черен дроб

Повишени активности на аминотрансфераза се наблюдават при 0,3% от пациентите, лекувани с фосфомицин [7]. Индуцирана от фосфомицин рецидивираща чернодробна токсичност се наблюдава при пациент с муковисцидоза [9].

Пикочни пътища

При японски деца употребата на фосфомицин през първите два дни за лечение на заболяване, причинено от Escherichia coli O157, намалява риска от последващ хемолитично-уремичен синдром [10]. Лечението с перорални флуорохинолони обаче може да бъде за предпочитане [11].

При плъхове едновременното приложение на фосфомицин значително намалява нефротоксичността на ванкомицин [12].

Уртикария се появи при 0,3% от пациентите, лекувани с фосфомицин [7].

Имунологични

Имуномодулиращият ефект на фосфомицин може отчасти да се обясни с ефект върху производството на цитокини, както е показано при мишки in vivo [13].

Риск от инфекция

Бактериалните биофилми се развиват върху редица живи и инертни повърхности в пикочните пътища, като предизвикват хронични неразрешими инфекции на пикочните пътища. Комбинираната терапия с фосфомицин и флуорохинолон (или флуорохинолон и макролид) може да бъде най-ефективният режим на разположение в момента. Независимо от това, управлението на местното пикочно състояние и премахването на локалното основно заболяване са най-ефективните подходи за лечение на инфекция на пикочните биофилми [14].

Фармакология на специфични групи лекарства

Фосфомицин

Фосфомицин е широкоспектърно бактерицидно лекарство, което се превръща в кръвта във формата на свободна киселина на фосфомицин. Механизмът му на действие е да инактивира енолпирувил трансферазата отговорен за кондензацията на уридин дифосфат-N-ацетилглюкозамин с р-енолпируват, един от началните етапи в микробната синтез на клетъчната стена (вж. фиг. 33-5). Антимикробният спектър за фосфомицин включва Е. coli, Е. faecalis, Citrobacter, Enterobacter, K. pneumoniae, P. mirabilis и S. marcescens. Нежеланите реакции са леки и включват диария, вагинит, обрив и главоболие. Употребата на фосфомицин обикновено се ограничава до само една доза поради бързата микробна резистентност.

Агенти на пикочните пътища

Фосфомицин

Фосфомицин е открит през 1969 г. като член на нов клас фосфонични антибиотици (Фиг. 36-2). Той се използва като парентерален антибиотик за системни инфекции, но отскоро се предлага като перорален препарат, който се използва единствено за лечение на неусложнен цистит. 53

Механизъм на действие и антимикробна активност

Фосфомицин блокира синтеза на клетъчната стена, като инхибира синтеза на пептидогликани. Лекарството се нуждае от транспорт в клетъчната стена чрез две основни транспортни системи - системата за усвояване на 1-а-глицерофосфат и хексоза фосфат. 53 Към средата трябва да се добави глюкоза-6-фосфат, за да се определи in vitro чувствителността. Фосфомицин се предлага в Европа за парентерално приложение, но в Съединените щати се предлага само в орална форма за лечение на инфекции на пикочните пътища. 53

Фосфомицин има широкоспектърно бактерицидно действие срещу стафилококи, ентерококи, Haemophilus spp. И повечето ентерични грам-отрицателни бактерии. Той също така има отлична активност срещу повечето Е. coli, включително 95,5% от продуцираща β-лактамаза с разширен спектър (ESBL) E. coli. 53 ESBL 025b/B2 Щамовете на E. coli са устойчиви на фосфомицин. 53 Klebsiella spp., Enterobacter spp. И Serratia spp. имат по-високи MIC; фосфомицин има активност срещу само 57,6% от произвеждащата ESBL Klebsiella spp. 54 P. aeruginosa е променливо чувствителен към фосфомицин, като MIC варират от 4 до повече от 512 µg/mL. 53 Acinetobacter baumannii обикновено е устойчив. Фосфомицин запазва отлична in vitro активност срещу Enterococcus faecalis (97,7%) и Enterococcus faecium (100%). 55 Чувствителността към фосфомицин трябва да се определя чрез дифузия на диска, а не чрез разреждане на бульона. 14.

Най-голяма устойчивост е хромозомно медиирана и пречи на транспорта на антибиотика в бактериите. 56 Три гена на резистентност, носени от плазмиди - fosA в P. aeruginosa, fosB в S. aureus и fosX в Listeria monocytogenes - придават устойчивост чрез разрушаване на оксиран пръстена на молекулата на фосфомицин. 57

Фармакология

Фосфомицин се абсорбира най-добре, ако се дава преди прием на храна, като до 58% се абсорбира и екскретира с урината. 53 Молекулата на фосфомицин (138 Da) е по-малка от другите антибиотици и лесно се дифузира през мембраните. Той е водоразтворим и хидролизиран до активна форма, но не се метаболизира. След перорална доза от 3 g, пиковите серумни нива са 22 до 32 µg/ml за 4 часа. Фосфомицин постига високи концентрации в урината от 2000 µg/mL и поддържа високи нива за повече от 24 часа. 56 Дългият му полуживот позволява една доза за лечение на неусложнен цистит.

Дозиране

Фосфомицин (Monurol) се прилага като прах, съдържащ 3 g от лекарството, смесено в каша с поне половин чаша (4 унции) вода преди хранене. Никога не трябва да се приема като сух прах. 58 Обикновено се прилага като една доза за остър неусложнен цистит, но дозата се повтаря на всеки 3 дни за успешно лечение на по-сложни инфекции на пикочните пътища. 58

Показания

Остър неусложнен цистит

Клиничната ефективност на една (3 g) доза фосфомицин (91% излекуване) е сравнима с нитрофурантоин (93%), триметоприм-сулфаметоксазол (93%) и флуорохинолони (90%) при остър неусложнен цистит. 1 Степента на микробиологично излекуване на фосфомицин (80%) е по-ниска от сравнимите антибиотици при 88% до 94%. 1 Един преглед съобщава за непубликувани данни, които показват, че фосфомицинът е малко по-малко ефективен от тези сравними агенти. 1 Американското общество за инфекциозни болести изброява фосфомицин като терапия от първа линия при цистит поради лекотата на приложение, но предупреждава, че той може да бъде малко по-малко ефективен от други агенти. 1 Един мета-анализ демонстрира еквивалентен клиничен успех между фосфомицин и други антибиотици при инфекции на пикочните пътища. 59

Една ниша, използвана за фосфомицин, е при лечението на мултирезистентни организми. Нараства използването на ентеробактерии, произвеждащи ESBL и Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). 60 Наблюдателни проучвания показват, че фосфомицин може да бъде ефективен при лечение на инфекции на пикочните пътища поради мултирезистентни организми като произвеждащи KPC Enterobacteriaceae с дози от 3 g, повтарящи се на всеки 48 до 72 часа. 60,61 Едно проучване документира паралелно увеличаване на резистентността към фосфомицин сред произвеждащата ESBL Е. coli с по-често използване на фосфомицин в общността. 62

Фосфомицин не е показан за пиелонефрит. 1 Shrestha и Tomford 56 съобщават за един случай на успешно лечение на простатит с 3 g фосфомицин, даван през устата на всеки 3 дни в продължение на 3 седмици.

Неблагоприятни ефекти

Фосфомицин се свързва с диария, вагинит, гадене и главоболие при честота, сравнима с тази на други антибиотици, използвани при инфекции на пикочните пътища. Съобщени са случаи на оптичен неврит и загуба на слуха. 53,58 Съобщава се за поне един случай на анафилаксия, дължаща се на фосфомицин, 63, както и единичен случай на диария Clostridium difficile. 53

Употреба по време на бременност

Фосфомицинът се счита за безопасен по време на бременност и се счита за лекарство от категория В на Американската администрация по храните и лекарствата (FDA); това е един от изборите за лечение на цистит по време на бременност. 58,64 Безопасността при кърмене и при деца на възраст под 12 години не е установена.

Биологично значение - Фармакология, Фармацевтична агрохимия

1.3.2.6 Фосфомицин

Фосфомицинът е вторичен метаболит, изолиран от Streptomyces fradiae, показва добра активност срещу стафилококи, пневмококи и грам отрицателни бактерии. Фосфомицин имитира фосфоенолпируват, който се използва от пируват трансфераза за синтезиране на UDP-N-ацетилмурамична киселина от UDP-N-ацетил глюкозамин (Фигура 9). Тиоловата функция на активното място на пируват трансферазата реагира необратимо с епоксида на фосфомицин, което води до неактивен ензим. Тъй като UDP-N-ацетилмурамичната киселина е един от мономерите на захарната полимерна верига на пептидогликан, бактериите не могат да оцелеят.

sciencedirect

Фигура 9. Структури на фосфомицин, фосфоенолпируват и UDP-N-ацетил мурамична киселина.

Първоначално фосфомицинът се приготвя чрез ферментация, но тъй като тази молекула е проста, химическите методи стават бързо конкурентни. Синтезът започва от аленов фосфонат, който се редуцира в Z-олефин; след това двойната връзка се окислява в класически условия, за да доведе след хидролиза на фосфонатните естери до рацемичната 1,2-епоксипропил фосфонова киселина. Само (1R, 2S) -изомерът е биологично активен; чист фосфомицин се получава чрез химично разделяне, използвайки (R) -α-метилбензиламин (Схема 9). 32

Схема 9. Синтез на фосфомицин от аленов фосфонат и химическа разделителна способност. Възпроизведено от Glamkowski, E. J .; Гал, G .; Пурик, R .; Дейвидсън, А. Дж .; Sletzinger, M. J. Org. Chem. 1970 г., 35 (10), 3510–3512; Слейтс, H. L .; Wendler, N. L. Chem. Ind. 1978 г., 12, 430.

Правени са множество опити за подобряване на синтетичния път до фосфомицин, сред които са описани няколко асиметрични синтеза. 33 Първият асиметричен синтез използва естери на винена киселина или амиди като евтини хирални спомагателни вещества, за да се извърши диастереоселективното бромохидроксилиране на (Z) -1-пропенилфосфоновата киселина. Обработката на получения бромохидрин с HBr хидролизира фосфонатната функция, след което дехидроброминирането води до чист фосфомицин (схема 10). 34

Схема 10. Синтез на фосфомицин с помощта на хирален помощник. Възпроизведено от Giordano, C .; Castaldi, G. J. Org. Chem. 1989 г., 54 (6), 1470–1473; Джордано, С .; Castaldi, G. (Zambon) Процес за приготвяне на антибиотици EP Appl. 0251324 1988 г..

Биокаталитичният подход, който може да доведе до по-евтино производство, все още е проучен, както е показано в скорошна публикация35, която съобщава, че щам Bacillus simplex е успял да окисли (Z) -1-пропенилфосфонова киселина, за да даде на фосфомицин при 2 mg Концентрация на L -1 в културния бульон.

Биокатализа за промишлено производство на активни фармацевтични съставки (API)

Мигел Аройо,. Хосе-Луис Баредо, в Биотехнологията на микробните ензими, 2017

17.3.1.6.2 Фосфомицин

Фосфомицин е широкоспектърно антимикробно средство, което необратимо инхибира фосфоенолпируват UDP-N-ацетилглюкозамин енолпирувил трансфераза (MurA), ензим, който катализира първата стъпка на биосинтеза на пептидогликан. Въпреки че фосфомицинът е вторичен метаболит на много щамове Streptomyces и Pseudomonas и може да бъде получен чрез ферментация, той се приготвя главно чрез химично епоксидиране на цис-пропенилфосфонова киселина (cPPA). Добивът на конверсия на фосфомицин е по-малък от 50% по време на целия химичен процес и се получават голямо количество отпадъци. По този начин биотрансформацията е утвърдена като екологичен алтернативен метод за получаване на фосфомицин от cPPA с по-висок добив на продукт. Редица микроорганизми могат да катализират този вид епоксидиране (фиг. 17.10), като Penicillium spinulosum (White et al., 1971), Cellvibrio gilvus (Aisaka et al., 1992), Bacillus simplex (Xie et al., 2009) и някои други аеробни бактерии и щамове актиномицети (Itoh et al., 1995).

Фигура 17.10. Биотрансформация на цис-пропенилфосфонова киселина (cPPA) до фосфомицин.

Разни агенти

Анджела Хутнър, Стефан Харбарт, в Инфекциозни болести (четвърто издание), 2017

Фосфомицин

Изолиран през 1968 г. от щамове Streptomyces, фосфомицин е производно на фосфоновата киселина (цис-1,2-епоксипропил фосфонова киселина).

Механизъм на действие

Фосфомицинът е бактерициден; той инхибира синтеза на бактериална клетъчна стена чрез свързване с уридин дифосфат-GlcNAc енол пирувил-трансфераза, известен също като MurA.

Спектър на активност

Фосфомицин има широкоспектърна активност срещу грам-положителни и грам-отрицателни бактерии: Staph. ауреус, стафилокок. епидермидис, стрептокок. pneumoniae и Enterococcus faecalis показват in vitro чувствителност, както и E. coli, видове Proteus, Klebsiella pneumoniae, видове Enterobacter и Salmonella typhi. Както произвеждащите карбапенемаза, така и ентеробактериите, произвеждащи ESBL, изглежда са податливи на фосфомицин. Pseudomonas aeruginosa често е резистентен към фосфомицин, както и Listeria monocytogenes, Acinetobacter baumanni и Bacteroides fragilis. 21.

Механизми на съпротивление

Резистентността към фосфомицин възниква чрез множество механизми. Най-ранните съобщения са увреждания в системите за усвояване на L-алфа-глицерофосфат и хексоза фосфат, които оставят лекарството да не може да влезе в бактериалната клетка. Описани са също ензими за резистентност към фосфомицин (вж. Глава 138). 22.

Нарастващото използване на перорален фосфомицин в общността изглежда води до повишена резистентност сред щамовете на Е. coli, като степента на резистентност се движи от около 3% до 11% в някои страни. 23 Въпреки че някои механизми на резистентност са кодирани с плазмиди, все още има малко доказателства за фенотипна кръстосана резистентност между фосфомицин и агенти от други антибактериални класове. 22.

Фармакокинетика, начин на приложение и дозировка

Фосфомицин трометаминът, синтетично приготвена разтворима сол с подобрена бионаличност, е най-често използваната орална форма. Пероралният фосфомицин калций се предлага в някои страни, но изглежда има намалена чревна абсорбция. Интравенозният състав, който се предлага в някои европейски страни, е динатриев фосфомицин. Фосфомицин трометамин има 34–41% бионаличност, среден елиминационен полуживот от около 5,7 часа, незначително свързване с протеини и се екскретира предимно непроменен с урината. Той се разпределя добре в тъканите, като постига клинично значими концентрации в серума, меките тъкани, белите дробове, костите, цереброспиналната течност, сърдечните клапи и простатата. 24,25 Фосфомицин преминава плацентарната бариера, но изглежда безопасен за употреба по време на бременност; не са наблюдавани тератогенност при животни или неблагоприятни ефекти върху плода при хората. 14.

Фосфомицин трометамин се дава като еднократна перорална доза от 3 g за UTI. Лекарството не се препоръчва при деца с тегло под 50 кг. Приемът с храна води до намалени серумни концентрации, както и едновременното приложение с метоклопрамид. Интравенозният фосфомицин динатрий се дава като обща дневна доза от 100–200 mg/kg; обикновено се прилага на всеки 8–12 часа в продължителни инфузии от 4 g с продължителност 4–8 часа.

Показания

Пероралният фосфомицин е одобрен само за лечение на по-ниски UTI. Подобно на нитрофурантоин, сега той се препоръчва в насоките на няколко страни като терапия от първа линия при неусложнени инфекции, като се има предвид повишената резистентност към флуорохинолон и TMP-SMX и уропатогени, произвеждащи ESBL. 11 Въпреки че еднократното приложение на фосфомицин би изглеждало изгодно, има съмнения относно цялостната му клинична и бактериологична ефективност в сравнение с други агенти; това са обект на текущи рандомизирани проучвания. 11,26

Интравенозният фосфомицин е одобрен в някои страни за лечение на менингит, причинен от MRSA, но липсват контролирани клинични проучвания. Трябва да се използва заедно с друг антистафилококов агент, за да се избегне появата на резистентност; неговата активност в комбинация с β-лактами, ванкомицин или аминогликозиди изглежда адитивна или синергична; антагонистични ефекти не са наблюдавани.

Нежелани реакции

Най-често наблюдаваните нежелани реакции са диария, главоболие и вагинит. Сериозните нежелани реакции са изключително редки и са изброени в таблица 149-1 .