Хипоталамичният C2CD5 е намален при модели на затлъстяване при мишки.

C2CD5 модулира MC4R ендоцитозата.

C2CD5 участва в зависимото от MC4R регулиране на енергийния баланс.

C2CD5 служи като връзка между периферния метаболизъм и трафика на рецептори в хипоталамуса.

Резюме

Обективен

Честотата на епидемията от наднормено тегло и затлъстяване нарасна значително през последните няколко десетилетия и 34% от възрастните и 15–20% от децата и юношите в Съединените щати вече са със затлъстяване. Меланокортиновият рецептор 4 (MC4R) допринася за контрола на апетита в хипоталамусните неврони и е цел за бъдещи лечения срещу затлъстяване (като сетмеланотид) или нови усилия за разработване на лекарства. Правилната регулация на трафика на MC4R в хипоталамусните неврони е от решаващо значение за нормалния невронен контрол на хомеостазата и се променя при затлъстяване и в присъствието на липиди. Механизмите, залегнали в основата на променения трафик на MC4R в контекста на затлъстяването, все още не са ясни. Тук открихме, че C2CD5, експресиран в хипоталамуса, участва в регулирането на MC4R ендоцитозата. Това проучване разкрива нов трафик протеин, регулиран хранително в хипоталамуса, предоставящ нова цел за зависими от MC4R пътища, участващи в хомеостазата на телесното тегло и затлъстяването.

Методи

За да оценим експресията на C2cd5, за първи път използвахме in situ хибридизация и технология RNAscope в комбинация с електронна микроскопия. За in vivo характеризирахме енергийния баланс на мишки от див тип (WT) и C2CD5 за цялото тяло (C2CD5KO), хранени с нормална чау (NC) и/или западна диета (с високо съдържание на мазнини/с висока захароза/холестерол) (WD ). За тази цел направихме изчерпателна надлъжна оценка на телесното тегло, енергийния баланс (прием на храна, разход на енергия, двигателна активност с помощта на метаболитни клетки на TSE) и глюкозна хомеостаза. В допълнение, ние оценихме последицата от загубата на C2CD5 върху промени в поведението при хранене, обикновено предизвикани от инжектирането на агонист на MC4R (Melanotan, MTII) в паравентрикуларния хипоталамус (PVH). За подхода in vitro, ние разясняваме ролята на C2CD5 и неговия калциев чувствителен домейн C2 в трафика на MC4R. Ние се фокусирахме върху ендоцитозата на MC4R, използвайки експеримент за хранене с антитела (в невронална клетъчна линия - Neuro2A (N2A), стабилно експресиращ HA-MC4R-GFP; срещу HA-tag и анализиран чрез поточна цитометрия).

Резултати

Установихме, че 1) експресията на хипоталамусния C2CD5 е намалена при индуцирани от диетата модели на затлъстяване в сравнение с контролите, 2) мишки без C2CD5 показват увеличение на приема на храна в сравнение с WT мишки, 3) C2CD5 взаимодейства с ендоцитозна машина в хипоталамуса, 4) загуба на функционален C2CD5 (липсва C2 домейн) притъпява MC4R ендоцитозата in vitro и увеличава MC4R на повърхността, която не реагира на MC4R лиганда, и, 5) C2CD5KO мишки проявяват намален остър отговор на инжектиране на MTII в PVH.

Заключения

Въз основа на тях заключаваме, че хипоталамусният C2CD5 участва в MC4R ендоцитозата и регулира хомеостазата с телесно тегло. Тези проучвания показват, че C2CD5 представлява нов протеин, регулиран от метаболитни сигнали и участващ в ендоцитозата на метаболитните рецептори. C2CD5 представлява нова цел и път, който може да бъде насочен при затлъстяване.

Графично резюме

с2-домен
  1. Изтегляне: Изтегляне на изображение с висока разделителна способност (256KB)
  2. Изтегляне: Изтеглете изображение в пълен размер

Предишен статия в бр Следващия статия в бр