Катрин П. Хейли

1 Катедра по медицина, Медицински факултет на университета Вандербилт, Нешвил, Тенеси, САЩ

pylori

Дженифър А. Гади

1 Катедра по медицина, Медицински факултет на университета Вандербилт, Нешвил, Тенеси, САЩ

2 Ветерани по въпросите на здравеопазването в долината на Тенеси, Нешвил, Тенеси, САЩ

Резюме

1. H. pylori заразява човешкия стомах

Helicobacter pylori е Грам-отрицателен член от класа Epsilonproteobacteria. Над 50% от глобалната човешка популация е колонизирана с H. pylori, който обитава стомашната ниша на човешките гостоприемници и често се придобива в началото на живота. Освен това, доказателствата сочат, че H. pylori е колонизирал човешки гостоприемници и е съдействал в продължение на поне хиляда века [1–4]. Човешкият стомах предоставя многобройни хранителни възможности и предизвикателства за нахлуващия прокариот. За да колонизира успешно стомаха, H. pylori трябва да преживее киселинното рН в лумена на стомаха, да се придвижи през лигавицата на стомашната тъкан чрез хемотактична подвижна опора на бич, да се прикрепи към стомашните епителни клетки с помощта на репертоар от адхезини и да се разположи цитотоксини за промяна на стомашната среда и създаване на гостоприемна ниша за бактериална пролиферация [3]. Тези бактериални токсини насърчават некроза, автофагия и проинфламаторни сигнални каскади [4, 5]. Въпреки това, H. pylori персистира в стомаха въпреки силната възпалителна реакция, което показва, че този организъм е развил сложни механизми за заобикаляне на атаката на имунитета на гостоприемника [4–6].

2. Инфекция с H. pylori и резултати от заболяването

H. pylori има древна връзка с хората [1]. Въпреки че щамовете на H. pylori показват забележително генетично разнообразие, филогенетичните анализи разкриват, че щамовете могат да бъдат класифицирани в отделни филогеографски кладове, указващи техния произход [2, 3]. Тези резултати показват, че щамовете на H. pylori са се развивали съвместно с техните гостоприемници, наблюденията, които са подкрепени от резултати, показващи, че H. pylori е претърпял редукционна еволюция по време на връзката си с човека [11]. Продължителната коеволюция обаче често се свързва с коменсална адаптация и едновременна загуба на вирулентност [12, 13]. Тъй като H. pylori проявява специфична за щама вирулентност и потенциал за причиняване на болести, това подкрепя модел, при който коеволюцията на H. pylori и нейния сроден човешки гостоприемник е била нарушена [2, 3].

3. Фактори на вирулентност на H. pylori

4. H. pylori и хранене

4.1. Сол

4.2. Желязо

Корелацията между намалено хранително желязо и повишена тежест на заболяването, демонстрирана в животински модел, се отразява в човешката популация. Хората с ниски серумни нива на свързващия желязо протеин, феритин, имат по-тежки резултати от заболяването в контекста на инфекция с H. pylori, отколкото лица с адекватни серумни нива на феритин [69]. Механизмите, чрез които може да възникне дефицит на желязо, са различни и включват не само диети, в които липсва необходимото желязо, но и загуба на кръв. Някои щамове на H. pylori са свързани с хеморагичен гастрит, който може да допринесе за загуба на кръв и последователен дефицит на желязо. Освен това, хроничната инфекция с H. pylori се свързва с хипохлорхидрия, повишено стомашно рН, което може да възпрепятства усвояването на желязото, тъй като желязото е по-разтворимо при по-ниски рН. Важно е, че проучванията за контрол на случаите показват обратна връзка между приема на желязо с храната и рак на стомаха, което предполага, че дефицитът на желязо, произтичащ както от диетични фактори, така и от загубата на кръв, допринася за прогресията на рака по време на инфекция с H. pylori [70, 71].

4.3. Цинк

Подобно на желязото, цинкът получава признание като микроелемент, който оказва голямо влияние на границата между гостоприемника и патогена. Цинкът е необходим за клетъчни процеси във всички области на живота и бозайникът гостоприемник експлоатира това изискване, като хелатира хранителния цинк в протеините от семейството на вградените имунни S100A, включително EN-RAGE (калгранулин С, S100A12) или калпротектин (MRP-8, S100A8/A9) [72, 73]. Този процес, наречен „хранителен имунитет“, регулира строго наличността на цинк в отговор на инфекция и по същество гладува нахлуващия прокариот. Както EN-RAGE, така и калпротектинът са значително повишени в стомашните тъкани, заразени с H. pylori, в сравнение с неинфектираните тъкани и тези протеини се локализират предимно в полиморфно-ядрени клетки (неутрофили), вербувани на мястото на инфекцията [72, 73]. Тежестта на възпалението, по-специално инфилтрацията на неутрофили в отговор на инфекция с H. pylori, е обратно пропорционална на нивата на цинк в лигавицата [74]. Авторите заключават, че ниските нива на цинк могат да усилят възпалението, но също толкова правдоподобно е, че протеините от семейство S100A, отложени от неутрофили на мястото на инфекцията, могат да допринесат за хелатирането и последващото отстраняване на цинка от стомашната лигавица.

H. pylori има строги хранителни изисквания за растежа на цинка и е доказано, че както калпротектинът, така и EN-RAGE инхибират растежа и жизнеспособността на H. pylori чрез секвестиране на цинк [72, 73]. В отговор на секвестрацията на цинк (чрез калпротектин или синтетични хелатори), H. pylori образува упорити биофилми и променя своята липидна А структура [75]. Промените в структурата на липид А при условия на цинков глад показват, че ензимните функции на LpxF, LpxL и LpxR са намалени [75]. Това води до присъствие на липидна А структура, която е пента-ацилирана и съдържа както фосфоетаноламинов остатък в 1′-позиция, така и 4′-фосфат, който украсява външната мембрана [75]. Тези промени в липидната А структура придават намалена хидрофобност на клетъчната повърхност, което повишава бактериалната годност в присъствието на калпротектин. Тези резултати показват, че H. pylori модифицира производството на липополизахариден ендотоксин в отговор на наличието на хранителен цинк, за да заобиколи имунния отговор на гостоприемника [75].

Интересното е, че излагането на H. pylori на EN-RAGE или калпротектин преди култивиране със стомашни епителни клетки също води до намалена активност на cag-T4SS, включително транслокация на CagA в клетки гостоприемници и проинфламаторна секреция на хемокин на IL-8. Освен това, регулирането на активността на cag-T4SS е свързано с отмяна на разгръщането на cag-T4SS pilus, резултатите, които бяха обърнати чрез добавянето на екзогенен източник на хранителен цинк [65, 72, 73]. Заедно тези резултати показват, че H. pylori усеща хранителния цинк в стомашната среда и е еволюирал, за да внедри cag-T4SS в отговор на присъствието на този преходен метал. Епидемиологичните данни подкрепят модел, при който цинкът засилва канцерогенната активност на cag-T4SS, тъй като високият прием на цинк е свързан с аденокарцином на стомашната некардия [76]. Съответно, високите серумни нива на цинк и високият прием на цинк са свързани съответно с инфекция с H. pylori и отговор на антитела [77]. Подобни проучвания при педиатрични пациенти не разкриват връзка между H. pylori и хранителния статус на желязото или цинка, но значителна връзка между статуса на инфекция с H. pylori и хранителния статус на медта, както се определя от концентрациите на серумни метали [78, 79].

Освен че регулира секрецията на ендотоксин и цитотоксин, цинкът е замесен и като важен кофактор за уреазата и никел-желязната хидрогеназа (Ni, Fe-хидрогеназа), ензими, които са критични за оцеляването на H. pylori при ниско рН на стомаха [80– 82]. Цинкът е необходим за димеризация на шаперона UreG, който участва в трафика на никел, за да насърчи активирането на уреазата. Допълнителният протеин UreE използва никел или цинк като кофактор, който е критичен за активността [83]. Металохаперонът, HypA, свързва цинка за подходяща структурна стабилизация и взаимодейства с HypB, за да достави никел както до уреаза, така и до Ni, Fe-хидрогеназа, което показва, че цинкът е критичен за бактериалната физиология in vivo [84–86].

4.4. Никел

5. Микробиом

Има ограничен брой проучвания, изследващи какъв ефект има H. pylori върху микробиома в човешкия гостоприемник. Един анализ установи, че микробните профили на пациенти, заразени с H. pylori, са имали увеличен брой не-хеликобактерни протеобактерии, спирохети и ацидобактерии в сравнение с Н. pylori-отрицателни пациенти [103]. Друго проучване обаче, изследващо ефекта на колонизацията на H. pylori върху стомашната микрофлора, показва, че инфекцията с H. pylori причинява промяна в микробиома, така че има обогатяване на протеобактерии и намаляване на актинобактерии [104]. Несъответствията в откритията може да се дължат на вариации в техниките за наблюдение на бактериите. Тъй като технологиите за секвениране и анализ се подобряват и стават по-достъпни, смущението на гостоприемната флора, причинено от колонизацията на H. pylori, ще стане по-ясно дефинирано.

6. Заключения

Пресичането на генетиката на гостоприемника, имунния отговор, експресията на бактериална вирулентност, диетата, наличието на микроелементи и структурата и състава на микробиомите несъмнено влияят върху резултатите от заболяването, свързани с хронична инфекция с H. pylori. Въпреки това сложната връзка, която всяка от тези променливи има помежду си, остава слабо дефинирана. Бъдещите проучвания ще се стремят да определят как тези динамични фактори си влияят взаимно и могат да бъдат използвани за облекчаване на риска от заболяване и насърчаване на стомашното здраве, тъй като възрастта на антибиотиците започва да отслабва.

Благодарности

Тази работа е финансирана предимно от награда за кариерно развитие IK2BX001701 (на Дженифър А. Гади) от Службата за медицински изследвания, Департамент по въпросите на ветераните. Допълнителна подкрепа беше предоставена от Програмата за изследване на детските инфекции T32-> AI095202 (на Kathryn P. Haley) и Центъра за изследване на храносмилателните заболявания на Университетския медицински център Вандербилт, подкрепен от NIH Grant P30DK058404 и Програма за клинични и транслационни изследвания на Вандербилт, подкрепена от Националния център за Изследователски ресурси, грант UL1 RR024975-01 и Националният център за развитие на транслационните науки, грант 2 UL1 TR000445-06.

Разкриване

Съдържанието е отговорност единствено на авторите и не представлява непременно официалните възгледи на NIH.

Конкуриращи се интереси

Авторите заявяват, че нямат конкуриращи се интереси.