Резюме

Заден план

Затлъстяването е предложено като потенциален защитен фактор срещу рак на белия дроб. Изследвахме връзката между ИТМ и риска от рак на белия дроб в общ анализ, базиран на вложени проучвания за контрол на случаите от четири кохортни проучвания.

Методи

В четири кохорти в САЩ, Европа, Китай и Сингапур е вложено проучване за контрол на случая, което включва 4172 случая и 8471 контролни субекта. ИТМ на изходно ниво се изчислява като тегло в килограми, разделено на височина в метри на квадрат (kg/m 2) и се класифицира в 4 категории: поднормено тегло (BMI)

Заден план

Ракът на белия дроб е най-често срещаният рак и водещата причина за смъртни случаи, свързани с рака в световен мащаб, с приблизително 1,82 милиона случаи на рак на белия дроб и 1,59 милиона смъртни случая през 2012 г. [1]. Честотата и смъртността при рак на белия дроб са по-високи сред мъжете, отколкото жените, като 1,2 милиона случая и 1 милион смъртни случаи се изчисляват при мъжете и 580 000 случая и 490 000 смъртни случая при жените през 2012 г. [2]. Честотата на рака на белия дроб варира в зависимост от възрастта, пола, географското местоположение и хистологичния тип [3, 4]. Тези вариации се определят най-вече от разликите в моделите на тютюнопушене и експозицията на други белодробни канцерогени [5,6,7,8]. Тютюнопушенето, вторичният дим, замърсяването на въздуха, азбестът, радонът и професионалното излагане на химични канцерогени са добре известни рискови фактори за рак на белия дроб [9,10,11,12,13]. Освен това, цялостен преглед на епидемиологичните доказателства разкри, че ниската консумация на плодове и зеленчуци допринася за повишен риск от рак на белия дроб [14, 15].

Следователно целта на настоящото проучване е да се изследва връзката между ИТМ и риска от рак на белия дроб в общ анализ, базиран на вложени проучвания за контрол на случаите от четири кохортни проучвания в САЩ, Европа, Китай и Сингапур. Големият размер на извадката от това вложено проучване ни позволи да оценим връзката по пол, статус на тютюнопушенето и хистологични видове рак на белия дроб.

Методи

Проучвайте популация

Този проект е проведен в рамките на Международния консорциум за рак на белия дроб (ILCCO). ILCCO е създадена през 2004 г. с цел да обедини еквивалентни данни и да увеличи максимално споделянето на ресурси и статистическата мощ на епидемиологичните изследвания на белодробния рак [44]. Четири ILCCO проучвания са включени в този обобщен анализ. Кохортите, които си сътрудничат, са описани подробно по-рано [45,46,47,48,49,50,51]. Това са Проучването за ефективност на каротина и ретинола (CARET), Европейското проспективно проучване на рака и храненето (EPIC), Шонхайското кохортно проучване (SCS) и Сингапурското китайско здравно проучване (SCHS). Обобщение на избрани характеристики на тези кохорти е представено в таблица 1.

Установяване на случаи и метод за събиране на данни

Включените случаи са всички инциденти с първичен рак на белия дроб (Международна класификация на болестите-онкология (ICD-O) 3-то издание и включват всички инвазивни видове рак, кодирани в C33–34). Включени са всички хистологични типове. Установяването на случая варира в различните проучвания, но включва свързване на участниците с регистри за рак, здравноосигурителни досиета, медицински досиета, самоотчети и доклади на близки роднини. Повечето случаи сред проучванията са хистологично потвърдени.

Във всяко проучване бяха съпоставени две контроли без рак на белия дроб за всеки случай (контролите бяха без рак по време на диагностицирането на съответния случай). Най-вече контролите бяха съпоставени със случаите на възраст (плюс/минус 5 години) и пол. Някои кохорти използваха по-строго съвпадение на други променливи (Таблица 1). Във всяко проучване бяха съпоставени две контроли без рак на белия дроб за всеки отделен случай.

Данните за демографските данни и възможните объркващи фактори бяха събрани между проучванията чрез самоуправляван писмен въпросник (EPIC и CARET) или лични интервюта (EPIC, SCS и SCHS). При набирането бяха взети измервания на ръст и тегло за всички участници в проучването CARET и за по-голямата част от кохортата на EPIC (Таблица 1). В кохортата на SCS и SCHS и за някои от участниците в EPIC (главно за кохортата от Оксфорд, норвежката кохорта и приблизително две трети от френската кохорта) височината и теглото на изходното ниво се отчитат самостоятелно. Подробно описание на методите за събиране на данни е публикувано преди това от отделните проучвания [45,46,47,48,49,50,51]. От всяко проучване се изискваше изходна информация за антропометрични измервания (ръст и тегло), история на пушенето на цигари, пол, възраст при записване и диагностика, година на последно наблюдение/проследяване и ниво на образование.

Статистически анализ

Използвани са безусловни логистични регресионни модели за оценка на коефициентите на вероятност (ORs) и 95% доверителни интервали (CI) за връзката между ИТМ и риска от рак на белия дроб. ИТМ на изходно ниво се изчислява като тегло в килограми, разделено на квадрат на височината в метри (kg/m 2) и класифицирани в 4 категории съгласно международната класификация на СЗО: поднормено тегло (статистика на BMI 2 [52]. За графично показване на съотношенията на шансовете, представляващи връзката доза-отговор за ИТМ и риск от рак на белия дроб, използвахме функцията за ограничителен кубичен сплайн (RCS) с 4 възела (5, 10, 20 и 40 процентила) в многовариантния безусловен логистичен регресионен модел, както е описано по-горе. Изборът на модел (4 възела) се основава на долната информация на Akaike Критерии (AIC). Този анализ е извършен с помощта на RCS_Reg SAS макрос, създаден от Desquilbet и Mariotti [53]. Всички анализи са извършени с помощта на софтуера SAS 9.3 (SAS Institute, Cary, NC) и стр-стойност

Резултати

Проучването включва 4172 случая на рак на белия дроб и 8471 контроли на възраст от 35 до 74 години (Таблица 1). Базовите характеристики на участниците са представени в Таблица 2. От 4172 случая на рак на белия дроб 3043 са мъже и 1129 са жени. В сравнение с контролите, случаите са малко по-стари, имат по-ниско ниво на образование и по-високо разпространение на сегашното пушене. Средната възраст при поява на рак на белия дроб в случаите е била 68,0 години, а средното време от записването до диагностицирането на рак на белия дроб в случаите е било 8,3 години.

При общите участници случаите имат малко по-ниско средно тегло в сравнение с контролите (68,2 и 69,7 kg). Средната височина е подобна (1,67 m). Петдесет и два процента от случаите и 51% от контролите са имали ИТМ в нормални граници, 27% от случаите и 32% от контролите са с наднормено тегло, а 9% от случаите и 11% от контролите са с наднормено тегло.

Таблица 3 показва коригирани OR или 95% CI за рак на белия дроб според изходните категории ИТМ. Имайки предвид всички участници и използвайки нормалното тегло като референтна група, се наблюдава намален риск от рак на белите дробове при тези с наднормено тегло (OR 0.77, 95% CI: 0.68–0.86) и затлъстяване (OR 0.69, 95% CI: 0.59– 0.82) като има предвид, че не е наблюдавана статистически значима асоциация за субекти с поднормено тегло (OR 1.03, 95% CI: 0.84–1.25). Когато е стратифицирана по пол, обратната връзка, наблюдавана между ИТМ и риска от рак на белия дроб, е сходна при мъже с наднормено тегло и затлъстяване (OR 0.71, 95% CI: 0.62–0.81 за група с наднормено тегло; и OR 0.63, 95% CI: 0.52–0.78 за затлъстяване група); асоциацията при жените е леко отслабена (OR 0,80, 95% CI: 0,63–1,02 за групата с наднормено тегло; и OR 0,70, 95% CI: 0,51–0,97 за групата със затлъстяване) (Таблица 3).

За по-нататъшно изследване на връзката между ИТМ и риска от рак на белите дробове между подгрупите, ние стратифицирахме анализите по статус на тютюнопушенето (Таблица 4). И при двата пола, взети заедно, намаленият риск от рак на белия дроб се наблюдава сред настоящите, бившите и никога непушачите (P за взаимодействие 0,002). Коригираните OR за групи с наднормено тегло и затлъстяване са 0.79 (95% CI: 0.68–0.92) и 0.75 (95% CI: 0.60–0.93) за настоящите пушачи, 0.70 (95% CI: 0.53–0.93) и 0.55 (95% CI: 0,37–0,80) за бивши пушачи, 0,77 (95% CI: 0,59–0,99) и 0,71 (95% CI: 0,44–1,14), съответно за непушачи. Когато беше извършен отделен анализ по пол, намаленият риск от рак на белия дроб се наблюдава както при бивши, така и при настоящи мъже и жени, но не достига статистическа значимост сред пушачите, което може да се обясни с малко на брой случаи на жени (Таблица 4).

Извършихме RCS регресия, за да опишем нелинейната връзка доза-отговор между ИТМ и риска от рак на белия дроб (Фиг. 1). При всички участници открихме значителна нелинейна връзка доза-отговор между ИТМ и риск от рак на белия дроб (P нелинейност 0,001; Фиг. 1а). След стратифициране по пол се наблюдават доказателства за нелинейна асоциация при мъжете (P нелинейност 0,009; фиг. 1б), но не и при жените (P нелинейност 0,11; фиг. 1в). След стратифициране по статус на тютюнопушене се наблюдава нелинейна асоциация при бивши и настоящи пушачи (P нелинейност 0,006; Фиг. 1d, e съответно), но не и при никога непушачи (P нелинейност 0,14; Фиг. 1f).

индексът

Коригирана връзка доза-отговор между ИТМ и риска от рак на белия дроб: (а) Всички участници (б) Мъже (° С) Жени (д) Бивши пушачи (д) Настоящи пушачи (е) Никога не пушачи. ИТМ е кодиран с помощта на RCS функция с четири възела, произволно разположени на 5-ти, 10-ти, 20-ти и 40-ти процентил. Оста y представлява коригираното съотношение на шансовете за риск от рак на белия дроб за всяка стойност на ИТМ в сравнение с индивиди с ИТМ от 22,0 kg/m 2 (средна стойност на ИТМ). Прекъснатите линии са 95% CI. Възлите са представени с точки

Също така изследвахме връзката между ИТМ и риска от хистологични видове рак на белия дроб (Таблица 5). Когато стратифицирахме анализа по хистологични типове, се наблюдава намаляване на риска за всички хистологични типове, но е статистически значим за аденокарцином и едроклетъчен карцином. Коригираните OR за групите с наднормено тегло и затлъстяване са били 0,74 (95% CI: 0,62–0,87) и 0,65 (95% CI: 0,50–0,85) за аденокарцином, 0,69 (95% CI: 0,48–0,99) и 0,49 (95% CI: 0,26–0,92) съответно за едроклетъчен карцином.

Оценките на риска не се променят съществено в анализа на чувствителността след изключване на случаи на рак на белия дроб, диагностицирани през първите 3 години от проследяването (Допълнителен файл 1: Таблица S1). В допълнение, анализи, използващи измерен ИТМ, които включват две проучвания (CARET и EPIC), дават подобни резултати (данните не са показани). Имаше лека хетерогенност между кохортите за резултатите от BMI-рак на белия дроб (P стойност = 0,12, I 2 = 50%) (Допълнителен файл 2: Фигура S1).

Дискусия

В този обобщен анализ на кохорти, включващи 12 643 субекта (4172 случая на рак на белия дроб и 8471 контроли), ние открихме статистически значима обратна, зависима от дозата връзка между ИТМ и риска от рак на белия дроб. Тази обратна връзка присъства при настоящи, бивши и никога непушачи и ефектът е по-очевиден при субектите с ИТМ> 30 (kg/m 2).

Нашето проучване установи, че наднорменото тегло или затлъстяването е свързано с намален риск от рак на белия дроб. Това е в съответствие с неотдавнашен мета-анализ, включващ 31 проучвания (20 кохорти, 11 случаи на контрол). Събраните относителни рискове в това проучване са 0.74 (95% CI: 0.68–0.80) за наднормено тегло (ИТМ 25–29.9 kg/m 2) и 0.71 (95% CI: 0.68–0.80) за затлъстяване (BMI ≥30 kg/m 2), в сравнение с нормалното тегло (ИТМ 18,5–24,9 kg/m 2) [30]. Съвсем наскоро Duan et al. проведе мета-анализ на доза-отговор, който включва 29 кохортни проучвания и откри доказателства за нелинейна връзка между ИТМ и риск от рак на белия дроб (P нелинейност 2, обобщените относителни рискове за тези с ИТМ 30 kg/m 2 и ИТМ 35 kg/m 2 са съответно 0,91 (95% CI: 0,85–0,98) и 0,81 (95% CI: 0,72–0,91) [31]. Кохортно проучване, проведено във Великобритания, което не е включено в тази мета- анализ, също показа обратна връзка между по-високия ИТМ и риска от рак на белия дроб [54].

При анализ на стратифицирани по пол наблюдаваме подобни резултати както при мъжете, така и при жените. Констатациите от предишни мета-анализи също показват, че няма полови разлики в връзката между ИТМ и риска от рак на белия дроб [30, 31].

Като се има предвид, че тютюнопушенето е най-важният рисков фактор за рак на белия дроб и е свързано с телесното тегло, ние стратифицирахме нашите анализи по статус на тютюнопушенето и открихме значителна обратна връзка между ИТМ и риска от рак на белия дроб сред настоящите, бившите и никога непушачи. Това е в съответствие с резултатите от предишния мета-анализ [31]. В този мета-анализ обобщените RR за групите с наднормено тегло и затлъстяване са 0.91 (95% CI: 0.85–0.98) и 0.77 (95% CI: 0.69–0.85) за бивши пушачи, 0.79 (95% CI: 0.71–0.87 ), 0,72 (95% ДИ: 0,66–0,78) за настоящите пушачи и 0,86 (95% ДИ: 0,78–0,94) и 0,86 (95% ДИ: 0,75–0,98) съответно за непушачи [31].

В нашето проучване стратификацията по хистологичен подтип показа, че наднорменото тегло и затлъстяването е значително обратно свързано с риска от аденокарцином и едроклетъчен карцином. Резултатите от стратифициран анализ в предишния мета-анализ съобщават за по-нисък риск от аденокарцином и плоскоклетъчен карцином [30, 31].

Нашето проучване не установи връзка между наднорменото тегло и риска от рак на белия дроб. Въпреки това, стратификацията по статус на тютюнопушенето показва незначителен повишен риск от рак на белия дроб при настоящите пушачи, които са с поднормено тегло (OR 1,24, 95% CI: 0,98–1,58). Резултати от неотдавнашен мета-анализ съобщават за значителна положителна връзка между ниския ИТМ и риска от рак на белия дроб (обобщен RR 1,24; 95% Cl: 1,20–1,27; за поднормено тегло спрямо нормално тегло) [31]. Но тази връзка е ограничена до настоящите пушачи (RR 1,31, 95% CI: 1,10-1,57) и не е установена статистически значима връзка при бивши пушачи и никога не пушачи (RR 1,40, 95% CI: 0,82-2,36 и RR 1,18, 95% ДИ: съответно 0,90–1,54) [31].

Заключения

В заключение, резултатите от това проучване предоставят допълнителни доказателства, че затлъстяването е свързано с намален риск от рак на белия дроб. Необходими са по-нататъшни биологични изследвания за справяне с тази връзка.