Милиони американци пият лекарства ежедневно, за да контролират кръвното си налягане. Наскоро открихме, че някои общи версии на едно лекарство, валсартан, съдържат примес, който не отговаря на стандартите за безопасност на FDA. Валсартан е ангиотензин II рецепторен блокер (ARB), който лекува високо кръвно налягане и сърдечна недостатъчност. Понастоящем FDA провежда голяма операция за разследване и разглеждане на тази обезпокоителна констатация. Това разследване се ръководи от специална работна група от експерти, фокусирани единствено върху тази важна работа. Техният мандат е да контролират разследването и да проследяват нови разработки и информация, идваща от производителите на валсартан. Този мултидисциплинарен екип от химици, токсиколози, медицински лекари, фармацевти, изследователи, специалисти по комуникации и персонал в аналитичната лаборатория координира дейностите на FDA и действа по най-новата налична информация.

разследване

Тъй като нашето разследване продължава да идентифицира първопричината за този примес, ние искаме да използваме възможността да опишем на обществеността какво правим, за да открием причината за примеса, да предотвратим повторение на този епизод и да защитим пациентите, които се нуждаят от това лекарства.

На 19 юни американски производител на валсартан, Prinston Pharmaceuticals Inc., се свързва с Центъра за оценка и изследване на лекарствата на FDA (CDER) относно продуктите му, съдържащи валсартан активна фармацевтична съставка (API), произведени от Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co. (ZHP ). Принстън информира CDER, че са спрели производството на валсартан, тъй като ZHP е открил примес в API - химикал, известен като N-нитрозодиметиламин (NDMA). NDMA е вероятно химикал, причиняващ рак, открит в следи във вода и някои храни. Въпреки това, нивата на NDMA в API на валсартан на ZHP - макар и все още проследени количества - бяха неприемливи.

Въпреки че рискът за пациентите, приемащи засегнатите продукти, е изключително нисък, ние приемаме въпросите за фармацевтичното качество много сериозно. Предприехме незабавни стъпки за справяне с тези констатации.

Малко след започване на нашето разследване научихме, че чуждестранен регулатор също преглежда лекарства, съдържащи валсартан API, произведени от ZHP, и обмисля изтегляне. Оттогава сме тясно координирани с Европейската агенция по лекарствата, Европейската дирекция за качество на лекарствата, клон на регулаторните операции и регионите и дирекция на терапевтичните продукти на здравеопазването Канада и Агенцията за фармацевтични продукти и медицински изделия в Япония, споделяйки информация за нашето разследване с тях и други регулаторни органи и научаване на техните констатации.

Разбрахме, че трябва да намерим отговори на няколко важни въпроса: Колко американски валсартан са засегнати? Откъде идва примесът? Какви са потенциалните последици за здравето от примеса? Колко пациенти са засегнати? От колко време пациентите са изложени на NDMA? Как да гарантираме, че пациентите и доставчиците са информирани, така че здравеопазването да бъде минимално нарушено? Как да предотвратим недостига на наркотици? И подобни лекарства също могат да съдържат този примес?

Първият ни приоритет беше да информираме пациентите и доставчиците на здравни услуги. За целта трябваше да проверим информацията за API на ZHP, за да разберем риска за пациентите в САЩ и обхвата на API и продуктите, потенциално засегнати от този примес. Идентифицирахме четири производители, използващи API за валсартан от ZHP за американския пазар. Свързахме се с тях, за да попитаме дали знаят за NDMA в техните продукти и да препоръчаме изтегляне на засегнатите продукти. В допълнение към ZHP, ние идентифицирахме 13 други производители на API, които доставят повече от 20 фармацевтични компании, които произвеждат валсартан за американския пазар. Направихме планове да определим дали техните продукти също могат да съдържат NDMA.

До 13 юли разполагахме с информацията, която ни беше необходима, за да издадем съобщение за пресата, в което се посочва, че три компании имат продукти, съдържащи NDMA, и доброволно ги изтеглят. Един от четирите производители, които първоначално идентифицирахме, се нуждаеше от допълнителни разследвания, но оттогава доброволно отзова своите продукти.

Не искахме обаче пациентите, приемащи валсартан, да чуят тази новина и внезапно да спрат лекарствата си, вероятно страдащи от сериозни медицински проблеми, като инсулт. Трябваше да информираме пациентите за специфичните продукти, повлияни от изтеглянията, за да могат да говорят със своите доставчици на здравни услуги и да получат рецепти за продукти, които не са били изтеглени. Започнахме да публикуваме чести актуализации на нашия уебсайт, като първо изброяваме продуктите на валсартан, засегнати от изтеглянето, последвано от списък със стотиците продукти, които не са засегнати по това време. Споделихме тази информация широко в други комуникационни канали, за които е известно, че достигат до потребители и доставчици на здравни услуги, като социални медии, новини и имейл списъчни услуги. Тъй като това е продължаващо разследване, повече производители могат да открият, че валсартановите им продукти съдържат NDMA и да предприемат стъпки за доброволното им изземване. Препоръчваме на пациентите и предписващите лекари да проверяват често тези списъци за потенциални промени в статуса на изтегляне на лекарството. Продължаваме да актуализираме тази информация редовно и да актуализираме потребителите чрез нашите социални медийни платформи, за да осигурим широк обхват.

CDER токсиколози и химици оцениха риска за обществеността. На 27 юли споделихме това, което нашите учени успяха да изчислят, е теоретичният риск, който примесът може да представлява за пациентите. Ние изчислихме, че ако 8000 души приемат най-високата доза валсартан (320 mg) от лекарства, засегнати от NDMA, в продължение на четири години (времето, за което смятаме, че засегнатите продукти са били на пазара в САЩ), може да има един допълнителен случай на рак през живота на тези 8000 души над средния процент на рак сред американците. Тази оценка представлява възможно най-високото ниво на експозиция на NDMA. Това беше мярка за риска при най-екстремните обстоятелства. Повечето пациенти, които са били изложени на примесите чрез употребата на валсартан, са получили по-малко излагане от този най-лош сценарий.

В Сейнт Луис FDA поддържа най-модерната фармацевтична лаборатория на всяка регулаторна агенция в света. Веднага след като разбрахме за примесите на NDMA в определени валсартанови лекарства, започнахме да събираме проби от всички API на валсартан и продукти, предлагани на пазара в САЩ. В същото време нашите учени започнаха да разработват тест за откриване и количествено определяне на NDMA в валсартан API. Свойствата на NDMA затрудняват намирането. За да определят дали валсартановите продукти съдържат този примес, учените на CDER сега са разработили метод за тестване на газова хроматография-масова спектрометрия (GC/MS). Публикувахме този метод в мрежата, за да помогнем на производителите и регулаторите да открият NDMA в валсартан API и таблети.

Въз основа на предоставената информация относно производствените процеси на ZHP, ние вярвахме (но нямахме доказателства), че примесът е резултат от промени, които ZHP е направил в производствения процес за своя API. Трябваше да идентифицираме основната причина за проблема и да оценим обяснението на ZHP. След оценка на информацията за производствените процеси на ZHP и промените, направени от ZHP с течение на времето, установихме как нейните процеси биха могли да доведат до присъствието на NDMA в техния API.

По-конкретно, комбинация от условия, които включват определени химикали, условия на преработка и производствени етапи, може да доведе до образуването на примеса NDMA. Ние вярваме, че тези рискове се въвеждат чрез специфична последователност от стъпки в производствения процес, където са необходими определени химични реакции за образуване на активната съставка. Преди да предприемем този анализ, нито регулаторите, нито промишлеността разбираха напълно как може да се формира NDMA по време на този процес. Все още не сме сигурни на 100 процента, че това е основната причина за проблема. Пълното разбиране ще изисква корелация на множество резултати от тестовете от API на валсартан, направени от различни процеси, с различните стъпки на процеса, използвани от различни производители или по различно време. Трябва да определим как може да се образува NDMA и защо не се отделя от API по време на пречистването.

След като разберем начина или начините, по които NDMA примесът може да се появи като страничен продукт от производствения процес, ще се уверим, че тези условия се оценяват в синтетични процеси на API, така че в бъдеще ще се изисква тестване за това примес, ако съществува риск от образуване на NDMA.

NDMA е един химикал от клас, наречен „генотоксични примеси“. Тези химикали са от особено значение за глобалните регулатори, тъй като за разлика от повечето примеси в лекарствата, те имат потенциал да причинят вреда при много ниски нива. FDA е работила с международни регулатори, за да създаде стандарти за намаляване на риска от такива примеси. Имаме стабилни политики и процедури, за да се предпазим от тези рискове.

FDA ще продължи да подобрява своите процедури за предпазване от тези рискове от примеси. Ще използваме информацията, която научаваме от нашето разследване на валсартан, за да засилим надзора си.

През март 2018 г. FDA издаде насоки за производителите, които излагат оценки на риска, които производителите могат да използват за оценка на наличието на генотоксични примеси. Това е международно хармонизирано ръководство, с което са се съгласили както регулаторите, така и индустрията. За да се приложи оценка на риска за всеки генотоксичен примес, трябва да се признае, че той може да възникне при производството на продукта. Ръководството излага условията, при които тези рискове могат да възникнат, и стъпките, които производителите трябва да предприемат, за да тестват тези потенциални примеси.

Съгласно дългогодишните политики на агенцията, производителите са длъжни да тестват за примеси, които могат да бъдат внесени или да се развият по време на производствените им процеси. Преглеждаме тази информация в продуктовите приложения, включително заявки за промяна на производствения процес. Ние използваме стабилни екипи от органични химици, като част от нашия новосъздаден Служба за фармацевтично качество, за да преглеждаме заявленията и референтната информация, за да търсим стъпки и производствени промени, където тези рискове могат да бъдат въведени.

FDA също така инспектира производствените съоръжения по целия свят и в рамките на текущите текущи инспекции на добри производствени практики можем да прегледаме записите на производителя относно тестването на примеси. Прегледът на записите обаче зависи от подходящи тестове за откриване на примесите. Тестовете се избират въз основа на оценки на това какви примеси могат да се развият въз основа на производствения процес. С други думи, трябва да се признае, че рискът от примес може да възникне, за да се знае, че той трябва да бъде тестван за.

Разпознаването на тези рискове се основава на задълбочено разбиране на химията, свързана с производството на лекарства, и теоретичния риск, че примесът може да бъде страничен продукт от съществена стъпка, използвана в производството на активна съставка. Когато тези примеси бъдат идентифицирани, има начини за реинженеринг на производствените процеси, за да се намерят пътища, които не създават тези странични продукти. Тъй като не се очакваше NDMA да се появи на тези нива при производството на API на валсартан, производителите нямаше да тестват за него. Те няма да имат записи, които да помогнат за идентифицирането на този проблем по време на проверка. Така че този конкретен риск не би бил идентифициран при проверка. Тъй като разработваме по-добро разбиране на първопричината за образуването на NDMA и разработваме начин за откриване на NDMA във валсартан или други ARB, можем да гарантираме, че в бъдеще ще се извърши подходящо тестване.

Въз основа на нашите анализи на производствените процеси, сега тестваме всички продукти от класа ARB, за да определим дали съдържат NDMA. В някои случаи стъпките в синтеза на други ARB могат да имат сходство със синтеза на валсартан. Тези тестове ще продължат, докато не идентифицираме всички продукти, които могат да съдържат NDMA в класа ARB, и те вече не са налични в САЩ. И нашето сериозно разследване продължава, както и усилията ни за смекчаване на тези рискове и предотвратяване на тяхното повторение.

FDA също е инспектирала ZHP в отговор на този проблем и агенцията може да провери повторно ZHP и да провери други производители на API за валсартан в бъдеще. FDA координира с компаниите да предприемат бързи действия за премахване на всички продукти, открити с неприемливи количества NDMA, от американския пазар.

Първоначалното изземване се разшири и вече включва пет производители и други компании, които преопаковат тези продукти под различно име. Може да се наложи да бъдат изтеглени повече продукти. В същото време FDA работи, за да гарантира, че пациентите имат достъп до лечението, от което се нуждаят. В момента повече от половината от всички продукти на валсартан на пазара са изтеглени. Но предписващите могат да намерят подобен заместващ продукт в същия клас, който да замести пациентите, които се нуждаят от това лекарство.

Също така работим в тясно сътрудничество с глобални регулаторни агенции, включително Европейската агенция по лекарствата. Работната група, сформирана от FDA, обменя информация с регулаторни органи по целия свят, включително констатации от инспекции, метод и резултати от лабораторни тестове и нашата научна оценка на причината за този проблем и неговото въздействие върху пациентите. Въпреки че не всеки производствен обект произвежда лекарства за всички страни, ние вярваме, че споделянето на тази информация е жизненоважно за напредъка на текущото ни разследване. Това ни дава възможност да се справим бързо с възникващите проблеми по начин, който е от полза за пациентите в САЩ. Това включва действия за наблюдение, които други регулаторни органи предприемат като част от своите разследвания. Например международните регулатори са идентифицирали друг производител на API, Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co., с NDMA в неговия API за валсартан. Но FDA потвърди, че нито един продукт на валсартан на пазара в САЩ не използва този API.

FDA ще продължи да работи в тясно сътрудничество с доставчиците и пациентите, за да отговори на нуждите на здравеопазването.

Новината за отзоваването предизвика значителен обществен отзвук. Потребителите бяха основателно загрижени. CDER разполага с квалифицирана група фармацевти и медицински сестри, които управляват безплатен номер (855-543-3784) и отговарят на запитвания по имейл ([email protected]) от обществеността. След първата новина за отзоваване, FDA е получила повече от 6000 запитвания от пациенти, лекари, медицински сестри, фармацевти и академици. Ние приемаме тези запитвания много сериозно и се стремим да отговорим на всички тях. Обществеността иска да знае как да си осигури безопасен валсартан, какво да каже на фармацевтите си, ако трябва да спрат да приемат лекарствата си и как да изчисли риска от рак, ако са приемали засегнат валсартан от няколко години. Именно тези въпроси, отчасти, подтикнаха FDA да извърши своя анализ на риска, който представлява NDMA.

Тъй като ние разработваме по-добро разбиране на условията на производствения процес, които ZHP използва, които могат да причинят замърсяването, ние ще използваме тези знания, за да информираме оценките на подадените и в момента прегледани от FDA заявки за продукти. Ще разпространим тази информация до производителите на всички лекарства и до научната общност и ще преоценим съществуващите ни насоки към производителите. В допълнение, тестовият метод, който разработихме за идентифициране на NDMA, ни помага да дадем приоритет на оценките и проверките на производствените обекти. Информацията, която събираме по време на това разследване, ще ни даде по-добро разбиране на производствените процеси и ще засили усилията ни да поддържаме безопасността на доставките на лекарства в САЩ за пациентите.

В допълнение към текущото ни разследване, ние ще продължим да актуализираме нашия уебсайт, като подробно описваме списъци с всички изтеглени и неотзовани валсартан продукти, както и съвети за пациенти и предписващи лекарства. Също така ще разкрием нашите резултати от теста. Това е сериозен въпрос, който се управлява отблизо от ръководството на FDA. Както е описано по-горе, ние полагаме сериозни усилия за оценка на тези рискове, водени от екип от някои от нашите най-опитни учени и клиницисти. Докато продължаваме да разследваме този епизод и да разработваме нова информация, ще актуализираме публиката редовно. Ние се ангажираме да идентифицираме първопричините за появата на този примес във валсартан и да предприемем стъпки за намаляване на риска от подобни епизоди в бъдеще.