Джон П. Х. Уайлдинг

Изследване на затлъстяването и ендокринологията, Институт за стареене и хронични заболявания, Център за клинични науки, Университет в Ливърпул, Longmoor Lane, Ливърпул, L9 7AL UK

Резюме

Въведение

Понижаващи глюкозата лекарства за диабет и промяна на теглото

Настоящите насоки ADA/EASD за лечение на диабет тип 2 [13] подчертават значението на насърчаването на начина на управление на теглото за хората със затлъстяване и с наднормено тегло и подкрепят индивидуализиран избор на лекарства в полза на лекарства, които са „неутрални спрямо теглото“ или водят до тегло загуба за лица, при които загубата на тегло се счита за приоритет. По принцип инхибиторите на котранспортер 2 на натрий-глюкоза (SGLT2i) и глюкагоноподобните пептидни (GLP) -1 рецепторни агонисти (GLP-1 RA) водят до средна загуба на тегло от около 2-3 кг, когато се използват в одобрените дози, докато метформин, алфа-глюкозидазни инхибитори и дипептидил пептидаза-4 инхибитори (DPP-IVi) са неутрални по отношение на теглото (въпреки че някои проучвания отчитат малка средна загуба на тегло от 0,5–1 kg) и сулфонилурейни производни, глиниди, тиазолидиндиони и инсулин водят до увеличаване на теглото [14 ], въпреки че отделните отговори могат да варират значително.

Механизми в основата на ефекта на лекарствата за понижаване на глюкозата върху теглото при диабет тип 2

Механизмите, водещи до увеличаване на теглото при използване на инсулин (и вероятно също и инсулинови секретагоги) при лица с висока кръвна глюкоза включват намаляване на загубата на енергия чрез гликозурия, анаболните ефекти на инсулина и свързаното с това увеличаване на приема на храна [15]; докато анаболните ефекти на инсулина са полезни при лица с относително недостиг на инсулин, при които катаболните процеси са силно активни, за затлъстелите индивиди това може да бъде вредно, допринасяйки за цикъл на наддаване на тегло и влошаване на инсулиновата резистентност [16]. Свързаното с тиазолидиндион повишаване на теглото изглежда е свързано с увеличаване на отлагането на мастна тъкан в подкожните депа [17], въпреки че този клас лекарства може също да намали отлагането на висцерални мазнини [18]. По този начин е възможно наддаването на тегло, свързано с употребата на тиазолидиндион, да бъде по-малко вредно от това при други класове лекарства.

Лекарствата за понижаване на глюкозата, които водят до загуба на тегло, правят това, като допринасят за отрицателен енергиен баланс. Например SGLT2i, които инхибират бъбречния транспорт на глюкоза, предизвикват загуба на около 75 g (приблизително 1200 kJ [300 kcal]) глюкоза в урината. Загубата на тегло обаче в резултат на употребата на SGLT2i е по-малка от очакваната, вероятно поради компенсаторно увеличаване на приема на храна [19]. Като пример, GLP-1 RA намаляват апетита и по този начин приема на храна, когато се прилагат на хора, и въпреки че гаденето и забавеното изпразване на стомаха са неблагоприятни ефекти от тези лекарства, намаляването на апетита изглежда се появява независимо от тези странични ефекти. Вместо това е вероятно да е резултат от централен механизъм, тъй като GLP-1 рецепторите присъстват в мозъчния ствол, хипоталамуса и други мозъчни области, участващи в регулирането на енергийния баланс и прилагането на GLP-1 или неговите аналози в съответните мозъчни области, намалява храната прием при гризачи [20, 21].

Разлика в рамките на класа може да съществува и в рамките на групи лекарства във връзка с ефекта им върху загубата на тегло. Важни примери тук са GLP-1 RAs: директни проучвания показват, че лираглутидът е най-ефективен за отслабване, докато загубата на тегло е малко по-малка при албиглутид, може би защото албуминовият компонент на това лекарство ограничава способността му да достигне централната нервна система [22]. Съществуват и фини разлики между различните базални инсулини, с по-малко наддаване на тегло за инсулин детемир в сравнение с NPH инсулин, но размерът на ефекта е малък и има съмнително клинично значение [23].

Комбинирана терапия за управление на теглото при диабет тип 2

Повечето хора с диабет се нуждаят от комбинирана терапия с напредването на състоянието. Като се има предвид, че повечето първоначално са започнали с метформин, най-подходящите комбинации за двойна терапия, където загубата на тегло е важна, са метформин + SGLT2i и метформин + GLP-1 RA. Ако е необходима тройна терапия, тогава комбинацията от метформин + SGLT2i + DPP-IVi изглежда подходяща [13]. Има ограничени данни за комбинацията от метформин + SGLT2i + GLP-1 RA, но резултатите от проучването DURATION 8 показват, че комбинация от дапаглифлозин (SGLT2i) веднъж дневно и екзенатид (GLP-1 RA) веднъж седмично на фона от лечението с метформин доведе до 2% намаление на HbA1c и загуба на тегло от 3,4 kg след 28 седмици на приложение; важно е, че тези полезни промени са по-големи след комбинирана терапия, отколкото когато тези лекарства са били използвани в монотерапия [24].

Увеличаването на теглото е значителен проблем за много хора, лекувани с инсулин. Независимо от това, въпреки факта, че както SGLT2i, така и GLP-1 RAs са показали, че намаляват нуждите от инсулин, подобряват гликемичния контрол и смекчават наддаването на тегло, когато се добавят към терапия за лица, лекувани с инсулин, настоящите препоръки подкрепят продължаването на метформин с инсулин, освен ако това е противопоказан [13]. От практическа гледна точка също би изглеждало логично да се продължат RA на SGLT2i и GLP-1 при пациенти, които вече приемат тези лекарства и започват базална инсулинова терапия, въпреки че има ограничени данни от опити в подкрепа на този подход [25].

SGLT2i и GLP-1 RA могат да имат други предимства, когато се използват при лечение на диабет; има нови доказателства, че те могат да намалят висералното, особено чернодробното, отлагане на мазнини [26]. И двата класа лекарства също намаляват кръвното налягане чрез механизми, зависими от теглото и независимо от теглото [27]. Въпреки че проучването за оценка на ликсисенатид при остър коронарен синдром (ELIXA) е неутрално по отношение на ефектите върху сърдечно-съдовите резултати, проучването за Емпаглифлозин, сърдечно-съдови резултати и смъртност при диабет тип 2 (EMPA-REG) [28, 29], Лираглутид ефект и действия при диабет: Оценка на сърдечно-съдови резултати (LEADER) [30] и Пробата за оценка на сърдечно-съдови и други дългосрочни резултати със семаглутид при пациенти с диабет тип 2 (SUSTAIN 6) [31] показа подобрения в сърдечно-съдовите и бъбречните резултати при лица с висок риск от сърдечно-съдови заболявания, които са били лекувани с тези средства.

Влиянието на лекарствата за понижаване на глюкозата върху теглото при диабет тип 1

Като се има предвид, че проблемът с наддаването на тегло при интензивно лечение с инсулин е възможен за добавяне на лекарства, които биха могли да смекчат това към схемите за лечение на диабет тип 1, е изследван в редица опити. Има някои доказателства в подкрепа на употребата на метформин за смекчаване на наддаването на тегло при диабет тип 1, въпреки че е установено, че промяната в теглото с метформин е умерена [32]. По същия начин, при кохортите от диабет тип 1, опитите с GLP-1 RAs са разочароващи, което води до само умерена загуба на тегло с незначителен ефект върху глюкозата [33]. Съществува също значителен интерес към употребата на SGLT2i при диабет тип 1, но първоначалният ентусиазъм е потиснат от признанието, че този клас лекарства могат да бъдат свързани с развитието на кетоацидоза при чувствителни индивиди [34]. Следователно резултатите от няколко текущи опити в тази област се очакват с интерес.

Налични в момента лекарства за затлъстяване и тяхното използване при диабет

маса 1

Лекарства за затлъстяване и техните ефекти при диабет тип 2

Лекарство/
комбинация Механизъм на действие Начин на приложение/дозиране Промяна на теглото в плацебо рамото от проучвания T2DM на 1 година:
абсолютен (kg) /% с
5% загуба на тегло Промяна на теглото в T2DM на 1 година: абсолютна (kg) /% с 5% загуба на тегло Ефекти върху HbA1c (%/mmol/mol) Ефекти върху други рискови фактори за здравето Ограничения/основни неблагоприятни ефекти
Орлистат [35]Инхибитор на чревната липазаp.o. 120 mg три пъти дневно.
(60 mg дневно извънборсово)		-1,4 кг/NR-3,8 кг/23%-0,69%
8 mmol/mol		Систоличен BP:
-1,8 mmHg
LDL-холестерол:
-1,8%		Мазни/мазни изпражнения
Анално изтичане
Намаляване на мастноразтворимите витамини
Лираглутид [36]GLP-1 RAs.c. титрирайте на стъпки от 0,6 mg седмично до 3 mg od.-2,2 кг/21,4%-6,0 кг/54,3%-1,3%
14 mmol/mol		Систоличен BP:
-1 mm Hg
LDL-холестерол:
−3,1%		Гадене/повръщане
Камъни в жлъчката
Панкреатит
Lorcaserin [37]5-HT2C рецепторен агонистp.o. 10 mg дневно.-1,6 кг/16,1%-5,0 кг/37,5%-0,9%
10 mmol/mol		Систоличен BP:
-0,8 mmHg (NS)
LDL-холестерол:
+4.2 (NS)		Главоболие
Болка в гърба
Назофарингит
Възможна сърдечна валвулопатия
Налтрексон /
бупропион [38]		μ-опиоиден антагонист/инхибитор на обратното поемане на допамин и норадреналин8 mg/90 mg o.d., увеличавайки се за 2 седмици до 16 mg/180 mg bd.-1,8 кг/18,9%-5,0 кг/44,5%-0,6%
7 mmol/mol		Систоличен BP:
+1 mm Hg
LDL-холестерол:
няма промяна		Гадене
Запек
Повръщане
Замайване
Суха уста
Повишен BP и пулс
Фентермин /
топирамат [39]		Централно действащ симпатомиметик/антиконвулсант3,75 mg/23 mg о.д. за 14 дни след това увеличете до
7,5 mg/46 mg; дозата може да бъде увеличена до
15 mg/92 mg o.d. ако 3% загуба на тегло не е постигната след 12 седмици		-2,6 кг/24%−9,8 кг/70%-0,4%
4 mmol/mol		Систоличен BP:
-3,2 mmHg
LDL-холестерол:
-2,8%		Повишена сърдечна честота
Тератогенен
Гадене
Суха уста
Запек
Парестезия

Тези данни са от отделно публикувани проучвания и следователно не са предназначени да показват сравнителна ефикасност

Орлистат, лираглутид и налтрексон/бупропион са одобрени в САЩ и Европейския съюз; лоркасерин и фентермин/топирамат са одобрени само в САЩ

a Промените в HbA1c при диабет зависят от много фактори, включително изходните нива на HbA1c, продължителността на заболяването и интензивността на намесата в начина на живот

б.д., два пъти дневно; NR, не се съобщава; NS, без значение; o.d., веднъж дневно; OTC, без гише; п.о., устно; td.d., три пъти дневно

Важни съображения при предписване на лекарства за затлъстяване при диабет тип 2

Лекарствата за лечение на затлъстяване трябва да се предлагат само като допълнение към многокомпонентна програма за начин на живот. Точните индикации се различават леко при лекарствата за контрол на теглото, но като цяло те могат да бъдат взети предвид при лица със затлъстяване (ИТМ> 30 kg/m 2) или при тези с BMI> 27 kg/m 2 със значителна съпътстваща болест, като тип 2 диабет. Ефектите им трябва да бъдат внимателно наблюдавани и всички одобрени понастоящем агенти са обект на „правила за спиране“, които съветват медикаментозното лечение да бъде прекратено, ако не се постигне загуба на тегло от 5% или повече след 3 месеца при максималната поносима доза или ако настъпи значително възстановяване на теглото по време на лечението. С изключение на орлистат, има ограничени публикувани данни след 2 години лечение с гореспоменатите налични лекарства за контрол на теглото и малко по-малко данни за лица с установен диабет тип 2. Следователно са необходими допълнителни изследвания в тази област, за да се изясни оптималната терапевтична стратегия за управление на теглото при диабет тип 2.

Налични в момента лекарства за затлъстяване при лица с диабет тип 1

Няма висококачествени проучвания на лекарства за затлъстяване при лица с диабет тип 1. Следователно, въпреки че употребата на тези лекарства не е противопоказана при диабет тип 1, предписването при лица с това състояние трябва да се основава на внимателна оценка и обсъждане на потенциалните рискове и ползи. Изследванията на ефектите от комбинираната терапия с агенти за регулиране на теглото и лекарства за понижаване на глюкозата, които също причиняват загуба на тегло, представляват потенциален интерес, но в момента са налични само ограничени данни.

Експериментални лекарства за затлъстяване/диабет

Съществува значителен интерес към разработването на нови лечения в подкрепа на управлението на теглото, особено при диабет тип 2, а нововъзникващите данни от някои експериментални лечения и нови комбинации от съществуващо лечение показват значителен напредък в последно време. Терапевтичните подходи за подпомагане на загуба на тегло включват употребата на лекарства, които причиняват загуба на енергия, например малабсорбция на мазнини с орлистат и екскреция на глюкоза в урината с SGLT2i. Въпреки това, ползите, свързани с тези терапии, изглежда са ограничени от компенсаторно нарастване на приема на храна и затова се изследват комбинации от тези лекарства с аноректични агенти. По принцип лекарствата, които увеличават енергийните разходи, се оказват неуспешни за предизвикване на загуба на тегло или имат неприемливи неблагоприятни ефекти (такива исторически лекарства включват β3-адренорецепторните агонисти, хормони на щитовидната жлеза и митохондриални разединители, като динитрофенол). По този начин повечето нови подходи, които в момента се разследват, включват лекарства, които действат чрез намаляване на приема на храна, вместо увеличаване на енергийните разходи (както е посочено в текстовото поле). Трябва обаче да се отбележи, че понастоящем нито едно от тези лекарства или лекарствени комбинации не е одобрено за употреба и има ограничени данни в подкрепа на употребата им специално при диабет.

диабет

Фентермин/канаглифлозин

Както беше обсъдено по-рано, въпреки че SGLT2i намалява телесното тегло, когато се използва за лечение на диабет тип 2, загубата на тегло е по-малка от очакваната, най-вече поради компенсаторното увеличение на приема на храна. Следователно изглежда логично да се комбинира SGLT2i с анорексигенни лекарства. Както бе споменато по-горе, когато се използва на фона на метформин, комбинацията от дапаглифлозин с модифицирано освобождаване на екзенатид води до по-голяма загуба на тегло, отколкото всеки от агентите самостоятелно [24]. Наскоро бяха съобщени резултати от изпитване във фаза II на комбинацията от фентермин 15 mg с канаглифлозин 300 mg при лица без диабет; резултатите показват по-голяма загуба на тегло при комбинирана терапия, отколкото при използване само на двата агента [40]. Ще бъде интересно да се види дали този комбиниран терапевтичен подход е ефективен и при лица с диабет.

Меланокортин 4 рецепторни агонисти

Хипоталамусният меланокортин-4 рецептор (MC4R) играе важна роля в регулирането на приема на храна, както се вижда от тежкото затлъстяване в началото, наблюдавано при хора с наследствени мутации на загуба на функция в този рецептор. Разработени са специфични агонисти на MC4R, които са ефективни при лица с дефекти на MC4R [41]; остава да се види дали тези агенти ще бъдат ефективни и при други форми на затлъстяване.

Инхибитори на метионил аминопептидаза 2

Метионил аминопептидаза 2 (MetAP2) е ензим, който участва в отстраняването на остатъците от N-метионин от новосинтезирани протеини. Необратимите инхибитори на MetAP2, като белораниб, първоначално са разработени като потенциални антинеопластични лекарства, но впоследствие е установено, че предизвикват значителна загуба на тегло в клинични проучвания [42]. Въпреки това, развитието на белораниб е спряно поради увеличаване на венозната тромбоемболия при опити с лица със синдром на Prader – Willi. По този начин, макар че това все още изглежда обещаващо, остава да се види дали може да се разработи лекарство с приемлив профил на безопасност и поносимост за лечение на затлъстяването.

Чревни пептиди

Резюме и заключение

Като се има предвид, че повечето от диабет тип 2 са свързани със затлъстяването, има смисъл да се предпочитат стратегии за лечение, които насърчават загубата на тегло. Също така е важно да се обмисли използването на специфични лечения за „затлъстяване“, за да се подкрепят усилията на индивида за промяна в начина на живот. Комбинациите от лекарства за отслабване и понижаващи глюкозата средства за управление на затлъстяването/диабета и употребата на някои лекарства и в двете от тези категории за двете индикации размиват разликата между лечението на затлъстяването и диабета. Например, SGLT2i и GLP-1 RAs вече са на разположение понижаващи глюкозата средства, които насърчават умерено намаляване на теглото и вероятно ще играят по-голяма роля в управлението на диабета в бъдеще, особено като се имат предвид благоприятните резултати от тяхното използване при скорошни сърдечно-съдови заболявания изпитания за изход. От друга страна, новите специфични за затлъстяването лечения показват обещание при управлението на диабета и следователно тяхното използване при лечението на диабет изглежда ще се увеличи с времето.

Благодарности

J. Wilding е служител на университета в Ливърпул.