1 Катедра по дерматология, Медицинско училище, Университет Мерсин, 33079 Мерсин, Турция

2 Отделение по дерматология, Мерсинската държавна болница, Мерсин, Турция

Резюме

Язвените лезии при болестта на Behcet (BD) се считат за важна проява на диагнозата. Различни видове язвени лезии се появяват при пациенти с BD. Те се представят като орогенитални язви, некротизиращ васкулит и пиодерма генгренозум. Засягането на стомашно-чревната система (Gis) при болестта на Behçet засяга всички области от хранопровода до ануса. Повечето автори смятат, че Gis проявите на болестта на Behçet трябва да бъдат ограничени до афтозни язви, които могат да се появят в целия Gis тракт. Всички пациенти с оро-генитални и Gis улцерации трябва да бъдат изцяло изследвани, за да се установи окончателна диагноза и да се елиминира възможността за подлежаща BD.

1. Въведение

2. Язвени клинични прояви

Язвените лезии при BD се считат за важна проява на диагнозата. При пациенти с BD се появяват различни видове улцеративни лигавични и Gis лезии.

2.1. Мукокуларни язвени лезии

Мукокуларните язви са най-често срещаните симптоми на заболяването.

Язви в устата
Язвата на устната кухина (или афти) е локализирана, болезнена, плитка, кръгла до овална язва, често покрита от сива фибромембранозна сланина и заобиколена от еритематозен ореол (Фигура 1). Те се разглеждат като леки или големи язви, понякога с херпетиформно разпределение на всяко място в устната кухина. Критериите на международната проучвателна група не позволяват диагностициране при отсъствие на орални афти и орални афти са наблюдавани при всички пациенти с BD. По-голямата част от леките случаи се наблюдават с повтарящи се афтозни язви на устната лигавица, които обикновено са най-ранният и универсален признак на заболяването, които не се различават от обикновените афти-афти по външен вид и локализация и имат жълтеникаво-некротична основа. Това често е първият симптом и може да предшества останалите прояви на синдрома от много години. Малки афтозни язви (

лезии

Генитални язви
В предишни доклади е установено, че разпространението на генитални улцерации (или афти) е между 60 и 90% (Фигура 2). Гениталните лезии най-често се наблюдават в скротума на пациенти от мъжки пол и на вулвата на пациентите от женски пол и са склонни да бъдат по-големи и по-дълбоки при пациентите от женски пол, понякога дори водят до перфорации. Язвите обикновено зарастват за 2–4 седмици; големите язви често оставят белег, докато малките язви и тези на малките срамни устни зарастват, без да оставят следа [2, 4, 5, 7]. Гениталните язви са второто най-често наблюдавано проявление и наподобяват оралните им аналози. Те обаче са по-големи и по-дълбоки от лезиите в устата и се появяват по някое време в хода на заболяването [2, 4].


Други язви на кожата
Други кожни язви, като екстрагенитални кожни язви в аксиларната и интердигиталната зони, пиодерма гангренозум, левкоцитокластичен васкулит, подобни на полиартериит кожни лезии, истински артериални лезии, подногтеви инфаркти, са по-редки [8].

Екстрагенитални язви
Екстрагениталните язви се срещат при около% 3 от пациентите (Фигура 3). Те са често срещани при деца с BD и тези повтарящи се язви обикновено се лекуват с леки белези [8]. Кожните биопсии на екстрагенитални язви показват васкулит [9, 10]. Екстрагениталните язви приличат на афтозни язви и често зарастват, оставяйки кръгъл атрофичен белег. Те са чести при деца с BD [8].


Pyoderma Gangrenosum
Подобни на Pyoderma gangrenosum лезии са изключително редки. Pyoderma gangrenosum е неутрофилен дерматит със същата свръхчувствителност към травма като BD. При пиодермия гангренозум някои случаи са свързани с чревни заболявания, както при BD. Също така, pyoderma gangrenosum може в някои случаи да предизвика локализация на неутрофилни лезии в други органи като сърце, лимфни възли и централна нервна система, което до известна степен прилича на BD [11].

2.2. Системни язвени прояви
2.2.1. Участие на стомашно-чревната система
2.3. Диагностични изследвания
2.3.1. Лабораторни изследвания

Въпреки че няма специфичен лабораторен профил за диагностициране на BD, ключът е да се получи максимална история и преглед на системите с подробен физически преглед. Умерена анемия на хронично заболяване, леко повишен брой на неутрофилите и/или броя на тромбоцитите се установява при около 15% от пациентите. Скоростта на утаяване на еритроцитите и С-реактивният протеин обикновено са умерено повишени, но не корелират добре с активността на заболяването. Серумните имуноглобулини, особено IgA и IgD, понякога са повишени с наличието на циркулиращи имунни комплекси; нивата на комплемента също могат да бъдат високи. Липсват автоантитела като ревматоиден фактор, антинуклеарни антитела, антикардиолипин и антинеутрофилни антитела. Активността на заболяването може да се оцени чрез повишен статус на неоптерин, анти-стрептолизин-О,

1-антитрипсин и 2-макроглобулин, всички те са активните компоненти на фагоцитната система на полиморфонуклеарните левкоцити. Кота в нивото на

Съобщава се също за 2-микроглобулин и миелопероксидаза, генерирани от активирани неутрофили. Може да възникне криоглобулинемия и еозинофилия. В някои случаи трябва да се направи HLA анализ за диференциална диагноза. Аномалии в коагулационната каскада като повишени нива на фибриноген, инхибитор на плазминогенов активатор-1 и циркулиращ фактор VIII са описани заедно с намалена фибринолитична активност. Известни тромбофилни фактори като фактор V Leiden и мутации на гена на протромбин и дефицит на протеин С и протеин S също съобщават за съжителство при пациенти с BD от нас [19–21].

2.3.2. Кожни тестове

Pathergy описва неподходящо прекомерна подостра възпалителна реакция към неспецифично нараняване. Той е относително специфичен за BD, въпреки че може да се наблюдава и при синдром на Sweet, при пациенти с хронична миелоидна левкемия при лечение с интерферон-, erythema elevatum diutinum, pyoderma gangrenosum, както и възпалителни заболявания на червата като колит улцероза и болест на Хрон [2, 4]. Установено е, че тестът за уратен кристал е по-чувствителен от официалния тест за патергия при демонстрация на абнормно възпаление при BD. Обичайният отговор на интрадермално инжектиране на 2,5 mg уратни кристали е еритематозна реакция, максимална за 24 часа и най-вече отзвучава в 48 часа. При BD еритематозният отговор е засилен, с по-голяма степен на възпаление, налично на 24 часа и/или персистиране на 48 часа. Съобщава се, че този тест има чувствителност от% 61 и специфичност от% 100 за диагностициране на BD. По-голямата чувствителност на теста за уратни кристали предполага, че той има ясен потенциал като помощ при диагностицирането на BD, въпреки че положителен тест може да бъде трудно да се демонстрира при пациенти на противовъзпалителни лекарства [23-25].

3. Диагностика

4. Диференциална диагноза

Обикновено не е трудно да се разпознае пълноценният синдром на BD, но така наречените непълни форми понякога причиняват проблеми. Поради това трябва внимателно да се изключат други причини за окуломукокунални синдроми, включително автоимунни булозни кожни заболявания, еритема мултиформе, синдром на Reiter, серонегативни артропатии, саркоидоза, синдром на Sweet, цикатриален пемфигоид, цьолиакия и пемфигус вулгарис. По същия начин инфекцията с вируса на херпес симплекс, лихен планус, сифилис, системен лупус еритематозус, улцерозен колит и смесени заболявания на съединителната тъкан също могат да причинят язви в устата и кожата. Язвата на устната кухина сама по себе си трябва да се разграничава от повтарящ се афтозен стоматит, мултиформен еритем, токсична епидермална некролиза, сифилис, туберкулоза орифициалис, възпалителни заболявания на червата и ерозивен лишей планус. Гениталните язви трябва да се разграничават от венерически заболявания като шанкроид, сифилис, краста и инфекция с херпес симплекс. По подобен начин повтарящите се орогенитални язви се наблюдават и при хипереозинофилен синдром, миелодиспластичен синдром, синдром на Мюнхаузен (псевдо-BD), пемфигус вулгарис, туберкулоза кутис и синдром на придобита имунна недостатъчност [2, 4, 19, 22].

5. Лечение

Лечението на различните симптоми на BD остава противоречиво поради хетерогенността на състоянието, липсата на надеждни лабораторни маркери за активността на заболяването и оскъдността на контролирани клинични проучвания и нестандартни мерки за изход за това заболяване (Таблица 2).

5.1. Терапия на язви
5.1.1. Мукокуларни язви

При локално лечение на генитални язви и кожни язви, кортикостероидни и антисептични кремове могат да се прилагат за кратък период от време, например 7 дни. Болезнените генитални язви могат да бъдат овладени чрез локален анестетик в крем [5]. Локалният сукралфат намалява продължителността на зарастване и болката при генитални язви като язви в устата. Сукралфатът се използва при лечението на орогенитални язви [27]. При тежки язви интралезионният кортикостероид (триамцинолон ацетонид) може да бъде полезен. Инжекциите на кортикостероиди като триамцинолон 0,1–0,5 ml/лезии могат да се прилагат фокално при язви на рекалцитран. Bacanli et al. изследва ефикасността на локално приложен гранулоцитен колониестимулиращ фактор при лечението на орални и генитални язви. Той намалява времето за зарастване и болката при двете язви при 6 от 7 пациенти в сравнение с периода на предварително лечение. Ефективността на лечението обаче не продължи по време на периода след лечението [32]. В рандомизирано, контролирано, кръстосано двойно-сляпо проучване, лечението с цинков сулфат намалява индекса на мукокуталните улцерации след първия месец от терапията. След преминаване към плацебо лечение, клиничният индекс започва да се увеличава, но остава значително по-нисък от нивата преди терапията [32–34].

При тежки форми на лигавичните язви е необходимо допълнително системно лечение. Следните лекарства са се оказали полезни: Кортикостероидите (преднизолон, начална доза 30–60 mg/дневно перорално в продължение на поне 4 седмици) могат да се прилагат като монотерапия или в комбинация с колхицин (1-2 mg/дневно перорално), дапсон (100– 150 mg/ден перорално, интерферон- (3–12 милиона IU/3 × седмично подкожно) или азатиоприн (начална доза 100 mg/ден перорално). Нестероидните противовъзпалителни лекарства, като индометацин (100 mg/ден перорално в продължение на 3 месеца), могат да бъдат ефективни върху мукокутанните лезии. Лечението с пентоксифилин (300 mg 1-3 пъти дневно перорално) и оксипентифилин (400 mg три пъти дневно перорално) в продължение на 1 месец предизвиква ремисия на оралните язви. Пентоксифилин намалява производството на супероксид от неутрофили. Висока доза на орални или пулсови интравенозни стероиди може да бъде показана за големи и огнеупорни язви в устата, по-големи от 10 mm или когато орофаринкса е нарушен. Тежката мукокутанна болест и артритът могат да бъдат лекувани със системни кортикостероиди в комбинация с азатиоприн [35–39].

Колхицин (0,5–2 mg/дневно перорално) може да се използва като алтернативно лечение от втора линия. Неотдавнашно рандомизирано двойно-сляпо и плацебо контролирано проучване показа, че колхицинът намалява появата на генитални язви сред жените. Колхицинът инхибира засилената хемотаксична активност на невтофилите. Колхицин рядко елиминира напълно оралните язви, но може да намали до приемливо ниво честотата и тежестта на язвата в устата [40, 41].

Има малко доказателства, че антибактериалните или антивирусните лекарства са полезни при терапията на мукокутални улцерации.Има някои доказателства, че допълнителното лечение с пеницилин може да засили клиничния отговор на терапията с колхицин за двете орогенитални язви. Предложено е, макар и да не е доказано, че съществува етиологична връзка между стрептококова инфекция и BD. В неконтролирано проучване бензатин пеницилин подобрява язвените прояви на заболяването. Пациентите с мукокутални язви са имали пълно възстановяване за 5 до 20 дни. В ретроспективно проучване бензатин пеницилинът има благоприятен ефект върху оро-гениталните язви. Проспективно рандомизирано проучване сравнява ефикасността на колхицин с колхицин и бензатин пеницилин за 24 месеца. Те съобщават за ефективността на бензатин пеницилин и колхицин върху мукокуталните язви, ползи, които не са постигнати с монотерапия с колхицин. Отчетени са резултатите от отворено проучване с лечение с миноциклин в продължение на 3 месеца и е забелязано, че оро-гениталните язви се подобряват със скорост от 10 до 100 [42–45].

Дапсон (100–150 mg/дневно перорално) също инхибира засилената хемотаксична активност на неутрофилите и може да се използва като алтернативно лекарство на колхицин. Установени са бързи рецидиви след прекратяване на лечението с дапсон. Препоръчва се интермитентно лечение с аскорбинова киселина (витамин С; 500 mg/ден) за предотвратяване на повишени серумни нива на метхемоглобин. Употребата му често се усложнява от хемолитична анемия, дори при пациенти с нормална глюкозо-6-фосфат-дехирогеназна активност [46].

Интерферон- успешно се използва при лечението на BD. Неговият имуномодулиращ ефект, способността да усилват намалената активност на естествените клетки-убийци на пациента, способността да задейства неоваскуларна пролиферация и антивирусната активност са предложени да обяснят действието му при BD. Доказано е, че подчертано инхибира синтеза и секрецията на IL-8 от ендотелните клетки. Лечение с интерферон -2a в доза от 6 милиона IU/3 × седмично s.c. за 3 месеца, е ефективно алтернативно лечение, особено за лечение на мукокутални язви [47].

Установено е, че азатиопуринът (2,5 mg/kg телесно тегло/ден перорално) е ефективен избор при язви на устната кухина и гениталиите в рандомизирано, двойно-сляпо и плацебо контролирано проучване [48].

Циклоспорин А (3 mg/kg/дневно перорално) е способен значително да подобри мукокуларните язви. Но той трябва да бъде запазен за най-тежките пациенти поради значителните му дългосрочни неблагоприятни ефекти [49].

Метотрексат (7,5–20 mg/1 × седмично перорално в продължение на 1 месец) е в състояние да предизвика подобрение на тежки мукокутални язви [50].

Талидомид (100–300 mg/ден перорално, оптимална доза 100 mg/ден вечер в продължение на 8 седмици) е одобрен за лечение на мъже и стерилизирани жени или жени в постменапауза с BD. Показано е, че талидомидът селективно инхибира TNF-синтеза от моноцити. В рандомизирано, двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване с 63 пациенти с BD, ремисия на орални и генитални язви е установена при% 24 от пациентите в продължение на 2 месеца. По време на 6-месечното лечение,% 30 от пациентите с BD остават без мукокутални язви. Прекратяването на лечението води до рецидиви на оро-генитални язви; поради това се препоръчва поддържащо лечение с 50 mg/ден до 50 mg два пъти седмично. Талидомид често е с висока ефективност при намаляване на честотата и тежестта на мукокуталните улцерации, устойчиви на колхицин. Широкото му използване обаче е ясно ограничено тератогенни и невропатични усложнения. Смята се, че рискът от развитие на необратима периферна невропатия се увеличава в зависимост от дозата и затова талидомид трябва да се препоръчва при възможно най-ниската доза за контролиране на симптомите, например 50 mg дневно или 100 mg 3 пъти седмично. Тъй като талидомидът може да успокои, най-добре е да се приема през нощта [51–53].

Лактобацилите, които имат противовъзпалителна активност, могат да бъдат полезни при някои заболявания, особено при възпалителни заболявания на червата. В проучване, насочено към оценка на ефикасността на таблетките за смучене на лактобацили при лечението на язви в устата на BD, е установено значително намаляване на средния брой язви след лечение, особено сред жените [56].

5.1.2. Гис улцерации

Леченията, използвани при възпалителни заболявания на червата, включително сулфасалазин и кортикостероиди, също са полезни за стомашно-чревните лезии на BD. Дозата на кортикостероидите зависи от тежестта на лезиите. Почивка на червата е задължителна при пациенти с остър корем и кървене. Хирургията се обмисля при пациенти с перфорация на червата и персистиращо кървене. Инвазивните хирургични процедури често водят до прекомерна инфилтрация на възпалителни клетки в третираните тъкани, с последващо изтичане на анастомоз. За да се предотврати това усложнение, на пациентите се дават неопределени дози кортикостероиди в продължение на няколко дни след операцията. Дори ако операцията е успешна, при около половината от пациентите се налага повторна операция поради рецидив. Имаше предположение, че употребата на азатиопурин е полезна. Скоростта на повторна операция може да бъде намалена чрез използване на азатопурин при пациенти с ентеро-BD. Установено е, че интраартериалните инжекции на стероиди в мезентериалните артерии са ефективни при тежък ентеро-BD, който не реагира на конвенционалното лечение [57] (Таблица 3).

Болестта на Бехчет е мултисистемно възпалително заболяване с неизвестна етиология, което обикновено се проявява като язвени прояви: афтозен стоматит и генитални язви. В началото на заболяването диагнозата е несигурна поради различни клинични прояви и дълъг период до пълната клинична картина. Тъй като нито лабораторните данни, нито хистопатологичните признаци са наистина патогномонични при болестта на Бехчет, диференциалната диагноза зависи от внимателна оценка на медицинската история и щателен физически преглед за откриване на съпътстващи системни прояви. Понякога някои лабораторни изследвания могат да помогнат за установяване на диагнозата. Когато е посочено, трябва да се има предвид насочването към офталмология, ревматология, неврология и гастроентерология.

Препратки