Мелодия Н. Хокинс 1,2 и Тамаш Л. Хорват 2,3

1 Катедра по вътрешни болести, Секция по белодробни, критични грижи и медицина на съня,

затлъстяването

2 Медицински факултет на Йейлския университет и

3 Катедра по сравнителна медицина, Програма за интегративно клетъчно сигнализиране и невробиология на метаболизма, Ню Хейвън, Кънектикът, САЩ.

Адресна кореспонденция на: Melody Hawkins, 300 Cedar St., TAC S425 New Haven, Кънектикът 06519, САЩ. Телефон: 203.824.4654; Имейл: [email protected] или [email protected].

Намерете статии от Хокинс, М. в: JCI | PubMed | Google Scholar

1 Катедра по вътрешни болести, Секция по белодробни, критични грижи и медицина на съня,

2 Медицинско училище в Йейлския университет и

3 Катедра по сравнителна медицина, Програма за интегративно клетъчно сигнализиране и невробиология на метаболизма, Ню Хейвън, Кънектикът, САЩ.

Адресна кореспонденция на: Melody Hawkins, 300 Cedar St., TAC S425 New Haven, Кънектикът 06519, САЩ. Телефон: 203.824.4654; Имейл: [email protected] или [email protected].

Намерете статии от Хорват, Т. в: JCI | PubMed | Google Scholar

Публикувано на 16 октомври 2017 г. - Повече информация

Свързана статия:

Адипоцитният канабиноиден рецептор CB1 регулира енергийната хомеостаза и алтернативно активираните макрофаги

Адипоцитният канабиноиден рецептор CB1 регулира енергийната хомеостаза и алтернативно активираните макрофаги

Резюме
Автори

Inigo Ruiz de Azua, Giacomo Mancini, Raj Kamal Srivastava, Alejandro Aparisi Rey, Pierre Cardinal, Laura Tedesco, Cristina Maria Zingaretti, Antonia Sassmann, Carmelo Quarta, Claudia Schwitter, Andrea Conrad, Nina Wettschureck, V. Kiran Vemurinis, Alexandros Maran Vemurinis, Alexandros Jens Хартвиг, Мария Мендес-Лаго, Лора Биндила, Крищина Монори, Антонио Джордано, Саверио Синти, Джовани Марсикано, Стефан Офърманс, Енцо Нисоли, Уберто Пагото, Даниела Кота, Бийт Лутц

Известно е, че канабиноидният рецептор тип-1 (CB1) оказва значително влияние върху регулирането на енергийния метаболизъм чрез централни и периферни механизми. В този брой на JCI, Ruiz de Azua и колегите му дават важна информация за регулирането на физиологията на адипоцитите от CB1. Мишки със специфично за адипоцитите делеция на гена, кодиращ CB1, имаха цялостен подобрен метаболитен профил в допълнение към намаленото телесно тегло и общото затлъстяване. Тези промени са свързани с повишаване на симпатиковия тонус на мастната тъкан и разширяване на активираните макрофаги, и двете настъпили преди промени в телесното тегло, подкрепящи причинно-следствената връзка между загубата на CB1 в адипоцитите и системните метаболитни промени. Тази работа идентифицира CB1 на адипоцитите като потенциална нова периферна цел за въздействие върху системния метаболизъм с намалени ефекти върху ЦНС.

Затлъстяването се причинява от хроничен дисбаланс между енергийния прием и разходите. Нарастващата честота на затлъстяване, особено при деца и юноши, е основна грижа за общественото здраве. Затлъстяването увеличава риска от развитие на метаболитен синдром, който има опустошителни последици, включително понижено качество на живот и съкратена продължителност на живота. Освен това индивидите със затлъстяване имат повишен процент на депресия (1, 2). Фармакологичното лечение на затлъстяването е изпълнено с усложнения, включително невъзможност за поддържане на загуба на тегло, сериозни сърдечно-съдови рискове и стомашно-чревни симптоми (1).

Опитани са няколко фармакологични терапии за справяне с нарастващата епидемия от затлъстяване. За съжаление, повечето от тези терапии са свързани със странични ефекти, които мнозина биха сметнали за непоносими. Лекарствата, насочени към пътища в метаболитните тъкани, като адипоцити, черен дроб и скелетна мускулатура, показват обещание, но нито едно до момента не е клинично разработено. Канабиноидният рецептор тип-1 (CB1) е рационална цел за лечение на затлъстяване, предвид участието му в контрола на храненето и периферната метаболитна регулация (3).

Ендоканабиноидната система (ECS) е невромодулаторна система, съставена от ендогенно произведени липидни канабиноиди, които активират два добре характеризирани канабиноидни рецептора, а именно CB1 и CB2, и няколко регулиращи ензима (4). Тези канабиноидни рецептори са идентифицирани за първи път през 1988 г. и първите ендогенни лиганди, анандамид (AEA) и 2-арахидоноилглицерол (2-AG), са открити съответно през 1992 г. и 1995 г. Свързаният с G протеин CB1 е най-изследваната и най-подходяща цел за канабиноиди (5) и също така е най-разпространеният GPCR в мозъка (6, 7). Една функция на CB1 е в контрола на енергийната хомеостаза. Индукцията на CB1 сигнализиране стимулира храненето чрез увеличаване на апетита, докато блокирането на CB1 сигнализиране индуцира хипофагия чрез потискащ апетита ефект (5).

Канобиноидният блокер на рецепторите римонабант е първото успешно лекарство за затлъстяване от този клас (8) и е въведено в Европа през юни 2006 г. като Acomplia, обещавайки да намали апетита и телесното тегло. Rimonabant показа ефективност при лечението на затлъстяване и подобрени кардиометаболитни рискови фактори (2, 8). За съжаление, той също е свързан с психиатрични странични ефекти (4, 5), които са били предсказани въз основа на известен механизъм на действие. Като силно свързващ афинитет CB1 антагонист с пълна обратна агонистична активност, римонабант блокира пътищата за възнаграждение и допринася за разстройства на настроението и депресия (4). През октомври 2008 г. употребата на римонабант е спряна в европейските държави поради сериозните психиатрични странични ефекти и лекарството вече не се използва клинично.

ECS регулира апетита и приема на храна чрез хипоталамуса, докато мезолимбичната система модулира функцията за възнаграждение на храната (4, 6). Тази система действа и върху периферните тъкани, за да контролира метаболитните функции (6). CB1 се експресира обилно в ЦНС и се намира периферно в хепатоцитите, адипоцитите, скелетните мускули и панкреаса (3, 8, 9). Ендоканабиноидите и CB1s присъстват в периферните клетки и тъкани, които контролират енергийната хомеостаза (2, 6). Например в бялата мастна тъкан сигнализирането на CB1 е свързано със стимулиране на липопротеиновата липазна активност, което предполага, че CB1 модулаторите действат директно върху мастната тъкан и допринасят за натрупването на мазнини независимо от количеството погълната храна (9). Следващата стъпка във фармакологичното разработване на лекарства, насочени към CB1 за лечение на затлъстяване, беше да се проектира антагонист на канабиноиден рецептор, който не може да премине кръвно-мозъчната бариера, за да се избегнат ефектите върху ЦНС. Докато CB1 антагонисти, ограничени до периферията, са разработени при плъхове (4), такива антагонисти не са били изследвани при хора.

CB1 е от съществено значение за контрол на телесното тегло и енергийния баланс. Прекомерното сигнализиране за CB1 е свързано с натрупване на мастна тъкан, повишена телесна маса и глад. В този брой Ruiz de Azua и колеги разкриват, че загубата на CB1 по-специално в адипоцитите подобрява метаболитния профил. Тези подобрения са свързани с повишаване на активирани макрофаги и повишен симпатиков тонус. Тази работа подкрепя по-нататъшни усилия за разработване на периферно ограничени CB1 обратни агонисти за лечение на затлъстяване.

Фитоканабиноидите, а именно Δ9-тетрахидроканабинол (Δ9-THC) и ендоканабиноидът AEA, са частични агонисти на CB1, които предизвикват повишено чувство на глад и стимулират приема на храна (11). Набилон и дронабинол са синтетични Δ9 – THC аналози, които действат като частични CB1 агонисти и са одобрени от FDA за лечение на рак и HIV кахексия за повишаване на апетита и телесното тегло. Въпреки употребата в случаи на тежки болестни състояния, тези лекарства продължават да се използват без значителни странични ефекти. Освен това злоупотребата с набилион и дронабинол е необичаен проблем (11). Успехът на тези анализи, насочени към синтетични канабиноидни рецептори, доказва полезността на фармакотерапията при управлението на контрола на апетита. Въпреки неуспехите, свързани с негативни психиатрични странични ефекти след употреба на римонабант, няколко алтернативи, включително частични агонисти на CB1, неутрални антагонисти, алостерични модулатори и ограничени в периферията антагонисти на CB1 (4), правят терапията, базирана на канабиноиди, привлекателна за лечението на затлъстяването 3).

ECS свръхактивността е свързана с метаболитни и хранителни разстройства, които допринасят за коремно затлъстяване, дислипидемия и хипергликемия (3, 5, 9). Инхибирането на CB1 сигнализирането намалява телесното тегло при проучвания върху животни (11) чрез намаляване на приема на храна и коремното затлъстяване. Съществува общ интерес към идеята за блокиране на хиперактивността на ECS като лечение на затлъстяването (8).

Дронабинолът е одобрен за лечение на ХИВ-индуцирана загуба от 1992 г. Във всички проучвания дронабинолът леко повишава апетита; обаче се забелязва и значително подобрение в настроението. Това наблюдение повдига въпроса дали тези ефекти са вторични за регулирането на апетита на канабиноидите или са резултат от общо подобрение в смисъла на благосъстояние или намаляване на болката. Натрупването на доказателства показва, че ECS активирането значително увеличава телесната мастна маса, въпреки минималните промени в приема на храна или апетита (6). Работата на Ruiz de Azua et al. засилва хипотезата, че повишената мастна маса се дължи на пряко липогенно действие на активирането на CB1 (10).

За разлика от много класически невротрансмитери, ендоканабиноидите не се съхраняват в синаптични везикули (7). Вместо това ендоканабиноидите се произвеждат при поискване от липидни предшественици, често имат кратък полуживот и често работят паракринно (5). Плътното регулиране на транскрипционните и разграждащи ензими също допринася за производството на ендоканабиноиди. Амидната хидролаза на мастни киселини (FAAH) разгражда AEA, докато моноацилглицерол липазата (MAGL) е главно отговорна за разграждането на 2-AG. Смята се, че тези ензими свързват ECS с по-широка липидна сигнална мрежа. По-нататъшното характеризиране на разграждащата ензимна регулация има потенциал за идентифициране на терапевтични цели извън CB1 (5).

Основният дефект, свързан със затлъстяването, са прекомерните нива на ендоканабиноиди, а не прекомерната експресия на CB1 (4); следователно, като по-физиологичен подход за лечение на затлъстяването се предлага фокусиране върху нивата на ендоканабиноидите, а не върху блокадата CB1 (4, 8). Това е особено така, тъй като има опасения, че блокадата на CB1 след лечение може да доведе до неблагоприятна обратна връзка, която да доведе до още по-високи нива на ендоканабиноидите (4).

Други изследвания предполагат, че политерапевтичната стратегия може да бъде вълната на бъдещето (8). Освен това, няколко често срещани заболявания, като хипертония, диабет и астма, всички използват множество лекарства, за да насочат различни пътища в терапевтичния подход. Тъй като начинът на живот, околната среда и психологическите фактори могат да имат по-голямо влияние при затлъстяването, отколкото при гореспоменатите хронични състояния, за лечение на затлъстяването може да бъде диктуван многоцелеви подход на лечение. Една от причините системата ECS да е привлекателна терапевтична цел е, че тази система модулира както приема на храна, така и разходите за енергия (4), а настоящите доказателства предполагат координация между централните и периферните CB1s при регулирането на енергийната хомеостаза (4).

Въпреки че повишеният ендоканабиноиден тонус е свързан със затлъстяването (4, 5, 9), също така се предполага, че лекарства, действащи за повишаване на ендоканабиноидния тонус, могат да се използват за лечение на тревожни разстройства и невродегенеративни заболявания. Прилагането на CB1 антагонисти ще трябва да се подхожда внимателно при пациенти с епилепсия, тревожност или невродегенеративни нарушения (6). Въпреки това, работата на Ruiz de Azua et al. показва, че насочването на CB1-медиирани метаболитни функции в мастната тъкан остава привлекателна опция за лечение на затлъстяване, за да се избегнат страничните ефекти на ЦНС.

Конфликт на интереси: Авторите са декларирали, че не съществува конфликт на интереси.