Никола Дж. Робъртсън

магнезият

UCL EGA Институт за здраве на жените (IfWH)

Университетски колеж в Лондон

Лондон WC1E 6HX (Великобритания)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Магнезият е йонизиран минерал от съществено значение за стотици ензимни процеси, включително свързване с хормонални рецептори, енергиен метаболизъм, мускулна контрактилитет, както и невронална и невротрансмитерна функция [1]. Това е предимно вътреклетъчен катион и запасите са разпределени между костите (53%), мускулите (27%) и меките тъкани (19%). Нивата на серумния магнезий се контролират строго (0.65-1.05 mmol/L), а хомеостазата се поддържа чрез чревна абсорбция, съхранение в костите и бъбречна екскреция [1,2]. Магнезият има инхибиращ ефект върху невронните синапси, което води до използването му като антиконвулсант, особено при еклаптични припадъци [3]. Ние обсъждаме потенциалната употреба на магнезиев сулфат като допълнение към хипотермия за термина неонатална енцефалопатия (NE), проучвания на антенаталната употреба на магнезиев сулфат за заплашено преждевременно раждане и използването на магнезиев сулфат при мозъчни наранявания при възрастни. Във всяка популация пациенти изследваме невропротективния потенциал на магнезия, неговия механизъм на действие и ефикасност в предклинични и клинични изпитвания.

Роля на магнезия в клетъчния метаболизъм

Магнезият е важен кофактор в над 300 ензимни реакции и е от съществено значение за нормалната клетъчна функция. Магнезият действа като противоион за АТФ и стабилизира много АТР-зависими процеси, включително оползотворяване на глюкозата, протеин и синтез на нуклеинова киселина [4]. Той допринася за структурната цялост на нуклеиновите киселини, протеините и митохондриите [5].

Като ендогенен калциев антагонист, магнезият изпълнява редица регулаторни роли в невронните и нервно-мускулните синапси. Той блокира навлизането на калций в пресинаптичния възел, предотвратявайки прекомерното освобождаване на ацетилхолин и стимулация в нервно-мускулната връзка. Той също така има депресиращ ефект върху постсинаптичната мембрана чрез зависимия от напрежението блок на N-метил-D-аспартат (NMDA) рецептори (Фиг. 1) [1]. Това действие като антагонист на NMDA рецептора е в основата на един от основните предложени механизми на магнезиева невропротекция.

Фиг. 1

N-метил-D-аспартатният рецептор. Магнезиевите атоми блокират йонния канал, предотвратявайки навлизането на натрий и калций в постсинаптичния неврон. Магнезият се измества чрез частична деполяризация на неврона.

Екзитотоксичност

Точният механизъм, чрез който магнезият осигурява невропротекция, не е добре установен. Една от най-често срещаните теории е, че магнезият предотвратява екситотоксично увреждане чрез блокада на NMDA рецепторите. Този постсинаптичен рецептор обикновено укрепва синаптичните връзки, когато се активира многократно (дългосрочно потенциране) и играе решаваща роля в функцията на паметта [6]. Активирането на NMDA рецептора от възбуждащи невротрансмитери позволява приток на калциеви йони, служещи като вторичен пратеник за физиологични клетъчни процеси, напр. регулиране на транскрипционните фактори и репликация на ДНК [7,8].

Невроните, изложени на хипоксичен стрес, не са в състояние да поддържат нормална глутаматна хомеостаза, което води до прекомерна стимулация на NMDA рецепторите. Това води до каскада от „екситотоксични” събития, причиняващи остро подуване на клетките и забавена дегенерация на клетките [9]. Това забавено невронално увреждане се медиира от прекомерен приток на калций в клетката, предизвикващ катаболни ензими (например протеази, фосфолипази, ендонуклеази) и производство на свободни радикали (фиг. 2). Глутаматната екситотоксичност и загубата на вътреклетъчна калциева хомеостаза също задейства клетъчни програми за „самоубийство”, водещи до апоптоза [9].

Фиг. 2

Механизми на екзитотоксично медиирано увреждане.

Самият NMDA рецептор е съставен от 4 субединици (хетеротетрамер), подобни на молекула на хемоглобина. Рецепторните субединици, съдържащи NR2B, имат висока пропускливост за калций [10] и са особено богати на преждевременно бяло вещество [11]. Въпреки че това може да играе важна роля по време на бързия растеж и миелинизацията в ранното невронално развитие, то може също да придаде особена уязвимост на преждевременно бяло вещество. Това може да обясни отчасти различните модели на нараняване между преждевременна и срочна хипоксия-исхемия [8,12].

Магнезият е ендогенен калциев антагонист и осигурява зависима от напрежението блокада на NMDA рецептора. Чрез инхибиране на бързия приток на калций, магнезият може да предотврати вторичната каскада на нараняване, което води до клетъчна смърт [1]. Тази теория се подкрепя от предклинични данни, както in vitro, така и in vivo. Доказано е, че магнезият намалява екситотоксичното увреждане, индуцирано при мишки от иботенат, глутаматергичен агонист [13]. Извънклетъчните нива на глутамат се намаляват при третираните с магнезий гербили след фокална церебрална исхемия [14]. Освен това, инкубацията на първични олигодендроцитни прекурсорни клетки с магнезий изглежда подобрява клетъчната преживяемост след лишаване от кислородна глюкоза [15].

Степента на нараняване вследствие на прекомерно активиране на NMDA рецепторите обаче остава противоречива. Алтернативните антагонисти на NMDA рецепторите показват ограничено подобрение в невроналната преживяемост и в по-малко увредени региони след HI [16,17] и при липса на терморегулация подобрената невронална преживяемост се дължи на индуцирана от лекарства хипотермия [18,19,20]. Неотдавнашно клинично изпитване на ксенон, NMDA рецепторен антагонист в комбинация с охлаждане също беше разочароващо; въпреки че забавяне до 10 часа след раждането при започване на терапия може да е допринесло за липсата на ефикасност [21].

Магнезий и възпаление

Възпалението и инфекцията са свързани с увреждане на невроните. Магнезиевият сулфат може да осигури невропротекция чрез понижаване на регулирането на възпалителната каскада. Магнезият значително намалява честотата на майчините и новородените моноцити, произвеждащи TNF-α и IL-6, когато са изложени на LPS in vitro [22]. Предклиничните данни също показват, че магнезият намалява нивата на възпалителни цитокини (IL-6, TNF-α) [23] при лекувани с LPS бременни гризачи, както и подобрява способността за учене на потомството на 3 месеца [24].

Потенциален противовъзпалителен механизъм е инхибирането на сигналния път на ядрения фактор-кВ (NF-кВ). NF-кВ е транскрипционен фактор, присъстващ в клетъчната цитоплазма и бързо активиран от възпалителни или имунологични стимули. При активиране NF-кВ навлиза в ядрото и инициира транскрипция на множество гени, за да произведе провъзпалителни цитокини, клетъчни адхезионни молекули, както и регулатори на апоптозата [25]. Gao et al. [26] демонстрира, че магнезиевият сулфат значително намалява активността на NF-κB чрез инхибиране на неговата транслокация в ядрото в чувствителна към LPS микроглия за възрастни гризачи.

При недоносените бебета възпалението може да бъде важен етиологичен фактор за мозъчно увреждане. Рискът от церебрална парализа при недоносени деца се увеличава в присъствието на хориоамнионит (OR 4.2, CI 1.4-12), продължително разкъсване на мембраните (OR 2.3, CI 1.2-4.2) и майчина инфекция (OR 2.3, CI 1.2-4.5) [27]. Преждевременното раждане може да има основен инфекциозен произход, както се вижда от повишени проинфламаторни цитокини в пъпната кръв (IL-1, IL-6, IL-8 и TNF-α). Инфекцията на майката също увеличава риска от церебрална парализа при недоносени бебета (OR 9.3, CI 3.7-23), особено ако се комбинира с перинатална хипоксия-исхемия [28].

Теорията, че магнезият отслабва инфекциозните или възпалителните процеси, все още не е потвърдена в клиничните изпитвания. Анализът на подгрупите на кохортата на NICHD, приемаща антенатален магнезий за профилактика на церебрална парализа, не показва полза сред бебетата, изложени на хориоамнионит [29].

Животински модели на невропротекция

Животински модели на хипоксия-исхемия са използвани за оценка на невропротективния потенциал на нови терапевтични стратегии. Гризачът Райс-Ванучи е един от най-често използваните животински модели на хипоксия-исхемия, съчетаващ едностранно лигиране на каротидната артерия с умерена хипоксия за генериране на мозъчно увреждане [30]. Повечето изследвания, използващи този метод, измерват инфарктната област или обем и хистологична оценка на невроналната апоптоза за измерване на резултатите. Изпитванията за ефикасност на магнезиев сулфат от еквивалентни на термина животни (ден след раждането 7) дадоха противоречиви резултати [18]. Проучванията, демонстриращи невропротекция, са объркани от съжителстващата хипотермия, а тези, които поддържат нормотермия, не показват полза.

Големите животински модели предоставят възможност за по-транслационни и клинично значими резултати. Магнезиевият сулфат не успя да демонстрира намаляване на нивото на вторична енергийна недостатъчност при ядрено-магнитен резонанс [31] или тежест на увреждане на тъканите при модел на хипоксия-исхемия на прасенца [32]. В допълнение, магнезиевият сулфат не е показал подобрение на ЕЕГ или загуба на неврони при фетални овце, подложени на запушване на пъпна връв при еквивалентна възраст на човека (0,85 гестационна възраст) [33].

Магнезиевият сулфат е изследван и при възрастни предклинични модели на черепно-мозъчна травма. Животните, ранени от перкусия с течност върху открита твърда мозъчна обвивка (паразагитална), бяха третирани с магнезиев сулфат. Въпреки че не се наблюдава полза от посттравматичното обучение, се наблюдава значително намаляване на загубата на тъкан в хипокампуса [34]. По подобен начин магнезиевият сулфат значително подобрява двигателните резултати при гризачи след дифузно мозъчно увреждане на аксоните [35].

Проучванията върху магнезиев сулфат върху животни при фетална невропротекция са ограничени в сравнение с моделите на неонатална хипоксия-исхемия. Бременните гризачи, използвани по време, са били използвани като модел на майчината инфекция за оценка на ролята на магнезия в модулирането на възпалението за подобряване на резултатите от развитието на потомството [23,24].

Температурно контролирани проучвания от Galinsky et al. [36,37] оценява ефикасността на магнезиевия сулфат, даден 24 часа преди запушването на пъпната връв и поддържа инфузията за още 24 часа след инсулт при недоносени фетални овце на 104 дневна бременност (срокът е 147 дни). Магнезиевият сулфат не повлиява сърдечно-съдовия отговор (степен на хипотония) по време на запушване на пъпната връв и по този начин не променя тежестта на обидата. Въпреки че магнезиевият сулфат значително намалява честотата на гърчовете след асфиксия, той не подобрява възстановяването на ЕЕГ или оцеляването на подкорковите неврони [36]. В действителност магнезиевият сулфат е свързан с намаляване на зрелите (олиг-2-положителни) олигодендроцити в интрагиралното и перивентрикуларното бяло вещество и незрелите (CNPase-положителни) олигодендроцити в интрагиралния регион. Механизмът на тази загуба е неясен. Авторите постулират, че продължителната магнезиева NMDA блокада може да прекъсне невронално-олигодендроцитната сигнализация и по този начин да възпрепятства диференциацията на олигодендроцитите и аксоналната миелинизация. Микроглиалната инфилтрация не се различава между магнезиевия сулфат и контролните групи, което предполага, че магнезиевият сулфат не потиска възпалението през 72 часа след хипоксия-исхемия [36].

Клинични проучвания за невропротекция

Неонатална енцефалопатия при недоносени деца

Терапевтичната хипотермия е успешно приложена като невропротективна стратегия през 2010 г. (Национален институт за клинични постижения) [38]; въпреки това, 50% от новородените с умерена до тежка хипоксично-исхемична енцефалопатия (HIE) ще умрат или ще страдат от дългосрочни увреждания като церебрална парализа [39]. Следователно има спешна необходимост от продължаване на разработването на нови стратегии за подобряване на грижите за това уязвимо население.

Магнезиевото инхибиране на прекомерното активиране на NMDA рецептора осигурява биологично правдоподобен механизъм за ограничаване на забавената „вторична“ фаза на смъртта на невроналните клетки след перинатална хипоксия-исхемия. Интересното е, че ниски нива на магнезий при раждане са наблюдавани при кърмачета с тежка HIE (0,64 mmol/L, 95% CI 0,47-0,87) в сравнение с лека или без HIE (0,81 mmol/L, 95% CI 0,75-0,87) и контролни групи ( 0,72 mmol/L, 95% CI 0,69-0,76) [40]. Остава неясно дали ниският магнезий при раждане е резултат от тежка хипоксия или дава уязвимост, което прави бебето податливо на по-голямо нараняване.

Фармакокинетично проучване на магнезиев сулфат от Levene et al. [41] демонстрирани дози от 250 mg/kg магнезиев сулфат (MgSO4) не са свързани със значителна хипотония или брадикардии при доносени бебета след перинатална хипоксия-исхемия. Последвалото рандомизирано проучване за асфиксия (RAST) обаче беше спряно след случаи на значителна брадикардия, което се оказа резултат от бебета, които неволно са получили почти два пъти по-голяма от предвидената пробна доза. Фармакокинетичното проучване използва 12,5% разтвор на магнезиев сулфат, базиран на хептахидратирана магнезиева сол (MgSO4 · 7H2O). Фармацевтичната компания, натоварена да достави на RAST 12,5% пробно лекарство, обаче предостави 12,5% разтвор на базата на анхидратирана сол (MgSO4); този разтвор на практика е удвоил планираната концентрация и следователно е приложена почти двойна доза магнезий [42]. RAST набра 50 пациенти преди суспендиране (25% от планираната кохорта) и не бяха открити значителни разлики в смъртността между групите. Наблюдава се тенденция към по-висока смъртност при кърмачета, на които се дава магнезий, въпреки че в тази група е имало непропорционално голям брой бебета с тежка HIE [непубликувано данни; комуникация с следователя от съдебния процес Д. Еванс].

Оттогава има 6 рандомизирани плацебо-контролирани проучвания, оценяващи употребата на магнезиев сулфат при термин хипоксия-исхемия, 5 от които са проведени преди въвеждането на терапевтична хипотермия. Тези проучвания включват бебета, родени с поне 35 седмици на бременността с признаци на умерена до тежка енцефалопатия NE (Таблица 1). Налице е обаче значителна хетерогенност между опитите за дозиране на лекарството и времето, както и мерките за резултатите. Всички проучвания съобщават за даване на магнезий в рамките на 24 часа след раждането; обаче само 3 заявиха, че това е в рамките на 6 часа [43,44]. Един протокол от изследването дава единична доза от 250 mg/kg MgSO4 [45], докато други са избрали начална доза от 250 mg/kg, последвана от повторни дози или от 125 mg/kg [33,44], или от 250 mg/kg [43], 46,47] на 24 и 48 часа. Bhat и сътр. [43] и Ichiba et al. [46] съобщава за благоприятни срочни композитни резултати, определени от нормален неврологичен преглед при изписване, нормален КТ на мозъка и нормално орално хранене до 2 седмици. Тези открития обаче не се превърнаха в значително подобрение на невроразвитието на 6 месеца [44] и 2 години [33].

маса 1

Резюме на клиничните изпитвания: магнезий за неонатална енцефалопатия

Kashaba и сътр. [45] възприе нов подход, оценявайки нивата на възбуждащи аминокиселини (глутамат, аспартат) в ликвора при раждането и след 72 часа. Те отбелязват по-високи нива на глутамат и аспартат при бебета с по-тежка хипоксия-исхемия, подкрепяйки теорията, че вторичната енергийна недостатъчност е резултат от екситотоксично увреждане. Терапията с магнезиев сулфат обаче не променя нивата на тези аминокиселини.

Rahman et al. [47] оцени безопасността и ефикасността на магнезиевия сулфат, комбиниран с охлаждане, следвайки подкрепящи доказателства от проучвания при възрастни гризачи [48,49,50]. Те съобщават за благоприятен профил на безопасност на магнезиев сулфат, прилаган по време на терапевтична хипотермия, без значителна разлика в смъртността или хипотонията между лекуваните групи. Проучването обаче има няколко методологични ограничения: хипотонията се определя като леко-умерена (единичен инотроп) или тежка (множество инотропи), вместо като определяне на дози инотроп или средни стойности на артериалното кръвно налягане; критериите за включване варираха между центровете в зависимост от наличието на интегрирана по амплитуда ЕЕГ и 5/60 бебета, включени в анализа, бяха подложени на селективно охлаждане на главата, а не на обща хипотермия на тялото. Дългосрочните резултати от това проучване все още не са публикувани.

Изчерпателен мета-анализ от Tagin et al. [51] демонстрира значително намаляване на краткосрочния състав на „неблагоприятни“ резултати, дефинирани от ненормална неврология, интегрирана по амплитуда ЕЕГ или невроизображение (RR 0,48, 95% CI 0,30-0,77). Ichiba и сътр. [52] повториха своето проучване при 30 новородени с умерена до тежка HIE (въз основа на критериите на Sarnat) и приложиха магнезиев сулфат в рамките на 6 часа след раждането. Те съобщават за нормални неврологични резултати при 73% от бебетата на 18 месеца, въпреки че проучването е ограничено от липсата на контролно рамо. Може да има известна полза от употребата на магнезий при доносени бебета с HIE; проучванията обаче са ограничени от малък брой, хетерогенност на изпитанията и липса на данни за дългосрочен резултат.

Невропротекция на плода

Магнезиевият сулфат е познато лекарство в акушерството и се използва за лечение на еклаптични припадъци от началото на 1900-те. Оттогава рандомизираните контролирани проучвания демонстрират своето превъзходство над другите антиконвулсанти и понастоящем се препоръчва при лечението на еклаптични гърчове, както и при профилактика на гърчове [3]. Невропротективните свойства на магнезия при недоносени деца за първи път се наблюдават от Нелсън и Гретер [53], които наблюдават, че вътреутробната експозиция на магнезиев сулфат за прееклампсия или токолиза е по-ниска при бебета с много ниско тегло при раждане (