От Хана Сяоян Хуей и Тянши Фън

тъкан

Изпратено: 12 октомври 2017 г. Преглед: 5 март 2018 г. Публикувано: 11 април 2018 г.

Резюме

Като един от най-големите ендокринни органи в тялото, мастната тъкан секретира редица биоактивни хормони, наречени адипокини. Експресията и секрецията на адипокини са строго контролирани и координирани от физиологични и патофизиологични състояния. При множество физиологични състояния, като затлъстяване, студена адаптация, тренировка за упражнения, експресията и секрецията на адипокини се променят съответно, което от своя страна модулира метаболизма на цялото тяло по ендокринен, паракринен и автокринен начин. Разнообразните промени в мастните тъкани са основни медиатори, които помагат на тялото да се адаптира към различни физиологични и патологични състояния, докато почти всички заболявания, свързани със затлъстяването, се дължат на дисрегулация на адипокините.

Ключови думи

  • адипокини
  • затлъстяване
  • студена адаптация
  • упражнение
  • възпаление

информация за глава и автор

Автори

Хана Сяоян Хуей *

  • Катедра по медицина, Държавна ключова лаборатория по фармацевтична биотехнология, Университетът в Хонг Конг, Хонконг

  • Тянши Фън

    • Катедра по фармакология и фармация, Държавна ключова лаборатория по фармацевтична биотехнология, Университетът в Хонг Конг

    • * Адресирайте цялата кореспонденция на: [email protected]

    От редактирания том

    Редактиран от Лешек Саблевски

    1. Въведение

    През последните две десетилетия голяма част от знанията ни за мастните тъкани бяха революционизирани от поредица убедителни проучвания, използващи животински модели и клетъчни модели [1]. За разлика от класическата гледна точка, че мастната тъкан служи като инертен орган за съхранение на излишната енергия като мазнина, сега е добре признато, че мастните тъкани всъщност са един от най-големите и динамични органи в нашето тяло и играят ключова роля в регулирането на енергията хомеостаза [2]. В отговор на промените в хранителния статус, като прием на излишни калории, гладуване, излагане на по-ниска температура, упражнения, мастните тъкани са сред първите органи, които реагират. В допълнение към липолизата и синтеза на мастни киселини, те също се подлагат на обширно ремоделиране в различни аспекти, включително в размера на клетките и морфологията, ангиогенезата, отговорите на нормоксия/хипоксия, избелване/покафеняване, имунни реакции. Най-важното е, че препрограмирането на различни пътища в мастните тъкани в крайна сметка води до съществени промени в моделите на експресия/секреция на мастните тъкани, което се разширява и увековечава локалните влияния системно.

    2. Секреторният характер на мастната тъкан

    В допълнение към лептина, сега е добре известно, че мастната тъкан, включително адипоцитите и имунните клетки в нея, секретират разнообразна гама от протеинови фактори и сигнали, наречени „адипокини“. Тези адипокини участват в цялостната метаболитна регулация и се считат за ключови играчи в поддържането както на нормалното функциониране на тялото, така и в патологията на редица заболявания [8].

    3. Адипокините, засегнати при настъпване на затлъстяване

    Затлъстяването сега е глобална епидемия. Характеризира се с прекомерно натрупване на мазнини в резултат на хроничен дисбаланс между енергийния прием и енергийните разходи. В допълнение като козметичен проблем, затлъстяването само по себе си представлява значителен риск за здравето на няколко често срещани заболявания, включително диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания, инсулт, артрит и някои видове рак [1]. Проспективни проучвания в кохорта от американски мъже установиха, че абсолютното наддаване на тегло през зрялата възраст и обиколката на талията са добри предсказатели на диабета [9] и подобно заключение също е получено при жени скоро след това [10]. Въпреки че са предложени множество теории като основни механизми за метаболитни аномалии, предизвикани от затлъстяването, общоприето е, че дисфункцията в свръхразширената мастна тъкан и дисрегулацията на адипокините са ключова молекулярна основа за метаболитни патологии, предизвикани от затлъстяването [8].

    Установени са редица адипокини, променени при наднормено тегло и затлъстяване. По-специално тези провъзпалителни са с повишено регулиране, включително TNFα, резистин, адипоцитен свързващ протеин на мастни киселини (A-FABP), ретинол-свързващ протеин 4, моноцитен хемоаттрактант протеин 1 (MCP1), интерлевкин 6 и др. [11], като има предвид, че тези с благоприятни функции са регулирани надолу, като адипонектин [12].

    3.1. A-FABP - нещо повече от липиден шаперон

    Протеините, свързващи мастната киселина, са вътреклетъчни липидни шаперони, които съставляват група молекули с молекулно тегло 14–15 kDa [13]. Те обратимо се свързват с хидрофобни лиганди, като наситени и ненаситени дълговерижни мастни киселини, ейкозаноиди и други сродни съединения (жлъчни киселини или ретиноиди) в характерната им вътрешна кухина с висок афинитет за координиране на липидните отговори в различни клетки [14]. Както се казва от името му, A-FABP се експресира най-често в зрели адипоцити [15], поради факта, че експресията на A-FABP е силно регулирана по време на адипогенна диференциация и неговата иРНК се контролира транскрипционно от мастни киселини, пероксизомен пролифератор активатор рецепторни гама (PPAR-γ) агонисти и инсулин също [13, 16].

    A-FABP е най-добре характеризираният член в семейството на FABP поради поразителния фенотип, наблюдаван при нокаутиращи мишки A-FABP. Мишки с нулева мутация в aP2, гена, кодиращ A-FABP, са болестно затлъстели [17]. Въпреки това, за разлика от техните затлъстели аналози от див тип, контролни мишки, те са лишени от инсулинова резистентност или диабет [17]. Защитата срещу инсулинова резистентност е поне частично причинена от потиснато възпаление в мастната тъкан, тъй като затлъстелите A-FABP нокаутиращи животни показват минимално ниво на експресия на TNFα в мастната тъкан. Идеята, че A-FABP действа на кръстопътя на затлъстяването и метаболитния синдром, беше допълнително подчертана от констатацията, че мишките с дефицит на A-FABP са по-малко склонни да развиват атеросклеротични плаки при мишки с дефицит на аполипопротеин Е (ApoE) [18]. Освен това малките молекули, насочени към A-FABP, се оказаха ефективни за възпиране на редица заболявания или физиологични състояния, включително атеросклероза [19], остро чернодробно увреждане и безалкохолно мастно чернодробно заболяване [20], ендотелна дисфункция [21] и др.

    Въпреки че е клониран през 1983 г., A-FABP не е бил признат като секреторен протеин до преди едно десетилетие [22]. По време на идентифициране на протеини, секретирани от адипоцити, използвайки протеомичен анализ, базиран на тандемна масова спектрометрия, Xu et al. установено, че A-FABP присъства на високо ниво в хранителната среда от диференцирани 3T3L1-адипоцити [22]. Наличието на A-FABP беше допълнително проверено и при лица (121 мъже и 108 жени; възрастов диапазон, 33–72 години). Допълнителен анализ показа, че коригираните спрямо възрастта и пола серумни концентрации на A-FABP корелират положително (упражнението с P 60 минути е по-вероятно да предизвика намаляване на лептина в сравнение с краткосрочното упражнение [100]. (20–30 минути) упражнението може също така да регулира нивото на лептин в кръвта [101, 102].

    Друго проучване съобщава, че след първия път на 45-минутно ходене не е имало очевидни промени в нивото на плазмен лептин. Въпреки това, след хронична тренировка (> 7 пъти от едно и също упражнение за ходене), лептинът очевидно намалява, което показва, че хроничната тренировка може да бъде по-ефективна спрямо намаляването на лептина [103]. Bouassida и сътр. анализира 10 предишни статии, в които са изследвани хроничните ефекти от упражненията за лептин и установява, че при всички тренировки, които са по-дълги от 3 седмици, се наблюдава намаляване на лептина, независимо от това дали субектите са със затлъстяване или здрави [85].

    Имайки предвид функциите на лептина, за които се говори в предишни части, намаляващото ниво на лептин ще доведе до увеличаване на апетита и приема на храна и ще намали енергийните разходи, което е компенсаторният ефект от загубата на тегло при упражнения.

    5.3. Възпалителни адипокини, повлияни от упражненията

    Индуцираното от затлъстяването възпаление на мастната тъкан е тясно свързано с инсулиновата резистентност и дисфункциите на мастната тъкан. Възпалителните адипокини, като TNF-α, IL-6 и хемерин, играят решаваща роля в хроничното възпаление и набирането и активирането на имунните клетки.

    Nicklas et al. направи преглед на предишното изследване и установи, че има обратна връзка между нивото на системни маркери на възпалението, включително TNF-α и IL-6, с физическата активност, които предоставят епидемиологични доказателства за ефектите от упражненията върху възпалителните адипокини [104]. За пациенти със затлъстяване или диабет, много проучвания показват, че дългосрочното обучение може да намали нивото на TNF-α или/и IL-6 [83, 105, 106, 107, 108], което показва, че полезните ефекти упражнението е частично медиирано чрез намаляване на системното възпаление.

    В допълнение, в експериментите на Khoo et al. Беше установено, че дългосрочното упражнение, ефективно надолу, специфично регулира серумния високочувствителен С-реактивен протеин (CRP), който е фактори надолу по отношение на IL-6, в група със затлъстяване, но не и в здравна група [97]. Това показва, че ефектите от дългосрочните упражнения могат да бъдат различни за затлъстели и слаби субекти, като се има предвид, че техните базови нива на адипокини преди упражнения също са различни [109].

    В допълнение към тези адипокини, които са многократно измервани в различни експерименти, има нарастващ брой статии, фокусирани върху връзката на други адипокини и упражнения. Например, бе установено, че апелинът се регулира нагоре чрез упражнения. Изследването на връзката между упражненията и адипокините и функциите на тези адипокини може да допринесе за разбирането на основните механизми на полезните ефекти от упражненията и предоставя нови стратегии за разработване на терапии против затлъстяване и имитиращи упражнения лекарства.

    6. Заключения

    Мастната тъкан придобива нарастващ интерес през последното десетилетие, както в основните изследвания, така и във фармацевтичната индустрия, благодарение на осъзнаването, че тя служи като командир на метаболизма на цялото тяло. Възможно е регулаторната функция на мастната тъкан да бъде почти изключително медиирана от адипокините, заедно с други малки биоактивни молекули (което не е обсъдено тук). Въпреки че е постигнат значителен напредък в дешифрирането на основния механизъм, при който мастно-извлечените фактори допринасят за физиологични и патологични състояния, все още много остават без отговор. По-специално съществуват редица несъответствия в експресията и механизмите на адипокините, които възпрепятстват изясняването на техните биологични функции. От друга страна обаче е обнадеждаващо, че са разработени няколко фармакологични агенти на основата на адипокин, като агонист на адипонектинови рецептори [110], ПЕГилиран FGF-21 [111] и неутрализиращо антитяло срещу IL-1β [112], всички те са показали обещаващи ефекти срещу заболявания, свързани с метаболизма. По-доброто разбиране на биологията на адипокин ще допринесе допълнително за проектирането и разработването на нови класове терапевтични средства с по-малко странични ефекти.

    Благодарности

    Ръкописът се поддържа от Националната фондация за естествени науки на Китай (81670800).