Йосиф М. Рутковски

1 Център за диабет Touchstone, Катедра по вътрешни болести, Югозападен медицински център на Тексаския университет, Далас, Тексас 75390-8549, САЩ

Катрин Е. Дейвис

1 Център за диабет Touchstone, Катедра по вътрешни болести, Югозападен медицински център на Тексаския университет, Далас, Тексас 75390-8549, САЩ

Филип Е. Шерер

1 Център за диабет Touchstone, Катедра по вътрешни болести, Югозападен медицински център на Тексаския университет, Далас, Тексас 75390-8549, САЩ

2 Катедра по клетъчна биология, Югозападен медицински център на Тексаския университет, Далас, Тексас 75390-8549, САЩ

РЕЗЮМЕ

Мастната тъкан е ендокринен орган, изграден от адипоцити, различни стромални клетки, включително много имунни клетки, и ендотелна мрежа. Продуктите, отделящи мастна тъкан, наричани колективно адипокини, са определени като допринасящи за негативните последици от разширяването на мастната тъкан, включително сърдечно-съдови заболявания, диабет и рак. Системната циркулация осигурява транспортни възможности за адипокини и горива за правилната функция на мастната тъкан. Микроциркулацията на мастната тъкан е силно повлияна от разширяването на мастната тъкан. Подгрупа от адипокини може да предизвика ендотелна дисфункция. Освен това, ангиогенезата е необходима за противодействие на хипоксията, възникнала в резултат на разширяване на тъканите. Туморите, като инвазивни лезии в млечната жлеза, кооптират микроваскулатурата на мастната тъкан за локален растеж и метастатичен растеж, а лимфната циркулация осигурява важен път за липиден транспорт. Тук разглеждаме тази област, която не е получила много внимание и се фокусираме върху установеното и потенциално взаимодействие между мастната тъкан и микроваскуларния ендотел.

ВЪВЕДЕНИЕ

С прекомерното потребление и намалената физическа активност, комбиниращи се за разпространение на епидемия от затлъстяване в западните култури, патофизиологичните аспекти на разширяването на мастната тъкан стават все по-ценни. Наблюдава се постоянно нарастване на изследванията, фокусирани върху приноса на мастната тъкан към диабета, сърдечно-съдовите заболявания и рака. Преди няколко години ние очертахме някои от ключовите области, които предположихме, че ще бъдат от съществено значение за изясняване на основните системни и локални ефекти на мастната тъкан [1]. Много от тези теми сега са области на интензивни изследвания и допълнително подкрепят концепцията за мастната тъкан като ендокринен орган. В този преглед ще се съсредоточим върху значението на васкулатурата във функцията на мастната тъкан и свързаните с нея патологии. Вместо да обсъждаме връзката между сърдечно-съдовите заболявания и затлъстяването - област от съществено значение сама по себе си - ние ще се съсредоточим върху микроциркулацията на самата мастна тъкан и значението на тази микросреда в кръвообращението за патологиите и промените, свързани с мастната тъкан, включително диференциация на адипоцитите и разширяване на мастната тъкан, индуцирана от хипоксия неоваскуларизация и връзката на мастната тъкан с лимфната циркулация.

МАСТНА ТЪКАН

Депа на мастните тъкани и затлъстяването

Затлъстяването е мощен рисков фактор за метаболитни и сърдечно-съдови заболявания на популационно ниво. На ниво индивидуален пациент обаче корелациите между индекса на телесна маса и сърдечно-съдовите заболявания не винаги са ясни, отчасти поради разликите между депата на мастната тъкан по отношение на общия процент на дисфункция на адипоцитите, локалната степен на възпаление и васкуларизацията на тъканите [ 2]. Мастната тъкан е хетерогенна смес от адипоцити, стромални преадипоцити, имунни клетки и ендотел [3]. Комбинираната мастна тъкан функционира като сложен ендокринен орган, отделяйки множество фактори, наричани колективно адипокини [3]. Адипоцитният "секретом" варира от молекули с пряко метаболитно значение до тези с ефекти, несвързани с метаболизма. Те включват силно адипоцит-специфичните протеини адипонектин и лептин, възпалителните хемокини TNF-алфа и набор от интерлевкини, ангиогенни и васкоактивни молекули като VEGF и ангиотензин II [4]. Относителното изобилие на всеки адипокин потенциално диктува ефектите на мастната тъкан като цяло.

Васкулатура на мастна тъкан

механизми

Взаимодействия между разширяващата се мастна тъкан и ендотела чрез адипокинови секрети. Адипокините индуцират намаляване на азотния оксид (NO), възпрепятстващи вазодилатацията, надрегулирани адхезионни молекули, насърчаващи имунната инфилтрация, и увеличават пропускливостта на съдовете. По този начин може да се предположи, че адипонектинът, който намалява в разширения адипоз, има положителни ефекти. (Тази цифра е адаптация на тази, която се появява в отличния преглед на Чудек и Вицек [4].)

Лимфната циркулация също допринася за поддържането на мастната тъкан. Въпреки тяхната анатомична близост и забелязаните роли в липидния метаболизъм, съхранението и транспорта, лимфните и мастните тъкани рядко се обсъждат в същия контекст. Бихме искали да предложим лимфната васкулатура да се разглежда като важен играч в циркулацията на мастната тъкан и да обсъдим взаимодействията между лимфната циркулация и мастната тъкан по-късно.

АНГИОГЕНЕЗА НА АДИПОЗНИ ТЪКАНИ

Адипозната експанзия води до тъканна хипоксия, която налага ангиогенезата за здрава тъканна функция. Хипоксията при разширяване на мастните депа предизвиква повишаване на регулирането на набор от адипокини, сред които HIF1alpha, MCP1 и VEGF. При ранна експанзия или в депа, в които ангиогенезата прогресира бавно, мастният матрикс става фиброзен и предизвиква по-нататъшна метаболитна дисфункция. Ангиогенните мастни тъкани обаче се разширяват с ограничени системни последици. Парадоксално е, че пълното инхибиране на ангиогенезата може напълно да спре разширяването на мастната тъкан.

РАЗРАСТ НА ТЪКАНИТЕ И ТУМОРА

АДИПОЗНА ТЪКАНА И ЛИМФАТИЧЕН КРЪГ

През последните няколко години се наблюдава бързо нарастващ интерес към лимфната циркулация, особено по отношение на прогресията на тумора и имунологичните реакции. Като важна част от кръвоносната система с роли в усвояването и транспортирането на липиди и като нововъзникваща интересна област, е необходимо да се изследва това, което е известно досега по отношение на лимфната васкулатура и нейното потенциално взаимодействие с мастната тъкан.

Лимфната система

Транспортът на течности през лимфната васкулатура представлява неразделна част от циркулацията на тялото. В почти всички тъкани на тялото лимфните капиляри отвеждат интерстициалната течност, макромолекулите и клетките и ги транспортират през по-големи проводими лимфни съдове и лимфните възли обратно към системно кръвообращение (фиг. 3А) [32]. По този начин лимфната васкулатура изпълнява три критични роли. Първо, тъй като интерстициалната течност се произвежда от течност, екстравазирана от кръвоносната съдова система, лимфните съдове поддържат тъканната хомеостаза и завършват кръвообращението на тялото [33]. На второ място, лимфното събиране на интерстициална течност позволява извличане на имунитет надолу по веригата от сентинелни лимфни възли, както и осигуряване на начална входна точка за антиген-представящи клетки по пътя към размножаване на необходимите имунни отговори [34]. И накрая, лимфните капиляри служат като входна точка на всички диетични липиди в обращение [35]. Въпреки че всички тези роли със сигурност са взаимосвързани, тук ние се фокусираме върху ролята на лимфната система в абсорбцията на липиди, последиците от лимфната дисфункция и потенциалната симбиотична връзка между лимфната система и мастната тъкан.

Лимфната циркулация е важен транспортер на липиди и играе роля в метаболитните функции. А) Течността, макромолекулите и клетките навлизат в лимфната циркулация в периферията през първоначалните лимфни капиляри и образуват лимфа. Лимфата се транспортира през събиране на лимфни съдове, преминава през лимфните възли и навлиза във венозната циркулация по венозния канал. И двете събиращи лимфни съдове и лимфните възли са заобиколени от мастна тъкан, така че може да възникне кръстосано препращане между функциите на двете тъкани. Б) Във власинките на тънките черва ентероцитите пакетират диетични липиди в хиломикрони, които се поемат изключително от лактатите, лимфните капиляри на червата. Водоразтворимите хранителни вещества се абсорбират чрез кръвта. В) Нормалните лимфни капиляри източват интерстициума през първоначалните лимфни „клапи“. Дисфункционалната лимфатика води до изтичане на лимфа, което стимулира адипогенезата. Адипогенезата от своя страна може допълнително да намали качеството на лимфните капиляри.

Лимфните капиляри се различават от кръвните капиляри не само по своята генна и молекулярна експресия, но и по поразително различната си морфология [36]. Лимфните съдове съществуват в тъканта като срутена мрежа от припокриващи се лимфни ендотелни клетки, не са заобиколени от перицити, притежават минимална прекъсната базална мембрана и са директно закрепени към извънклетъчната матрица (ECM) чрез закрепване на нишки, където базалната мембрана липсва [32] . Тези свойства позволяват отворен флуиден поток от интерстициалното пространство през припокриващите се лимфни ендотелни клетки чрез уникални клетъчно-клетъчни връзки [37]. Тези първични клапани позволяват на макромолекулите и частиците с размер до микрона да влизат свободно в лимфната циркулация [38]. Именно този транспортен потенциал позволява на лимфните звезди да играят ролята на липиден транспортер.

Лимфна функция и липидна абсорбция

Лимфна дисфункция и мастна тъкан

Периваскуларна и перинодална мастна тъкан

ЗАКЛЮЧЕНИЯ

Ролята на мастната тъкан като ендокринен орган критично зависи от нейната микроциркулация за метаболитната функция и транспорта. Вариациите във васкуларизацията на различни видове мастна тъкан и между депата с WAT вероятно допринасят за метаболитната дисфункция или липсата на такава, свързана с мастна експанзия и затлъстяване. Богата на васкулогенни и провоспалителни адипокини, мастната тъкан служи като интригуваща моделна система за разбиране на молекулите, допринасящи за ангиогенезата и прогресията на тумора. Усиленото проучване в модулирането на разширяването на мастната тъкан и в възникващото взаимодействие между патофизиологията на мастната тъкан и лимфната микроциркулация осигурява силна основа за бъдещи изследвания на тази сложна тъкан.