1 Университет по китайска медицина Хубей, Ухан 430061, Китай

механизми

2 Център за съвместна иновация на провинция Хубей за превантивно лечение чрез акупунктура и моксибуция, Ухан 430061, Китай

3 Интегриран отдел TCM и западна медицина, болница Union, Медицински колеж Tongji на Научно-технологичен университет Huazhong, Ухан 430022, Китай

4 Колеж по акупунктура и придушаване, Университет по китайска медицина Хубей, Ухан 430061, Китай

Резюме

Понастоящем затлъстяването е широко разпространено по целия свят. Хроничното нискостепенно възпаление, свързано със затлъстяването, е отговорно за намаляването на инсулиновата чувствителност, което превръща затлъстяването в основен рисков фактор за инсулинова резистентност и свързани заболявания като захарен диабет тип 2 и метаболитни синдроми. Състоянието на нискостепенно възпаление се причинява от прекомерно хранене, което води до натрупване на липиди в адипоцитите. Затлъстяването може да увеличи експресията на някои възпалителни цитокини и да активира няколко сигнални пътища, като и двете участват в патогенезата на инсулиновата резистентност, като пречат на инсулиновата сигнализация и действие. Предполага се, че специфичните фактори и сигналните пътища често са свързани помежду си; следователно както колебанията на цитокините, така и състоянието на съответните сигнални пътища трябва да бъдат взети предвид по време на проучвания, анализиращи свързана с възпалението инсулинова резистентност. В тази статия ние обсъждаме как тези фактори и сигналните пътища допринасят за инсулиновата резистентност и терапевтичното обещание, насочено към възпаление при инсулинова резистентност въз основа на най-новите експериментални проучвания.

1. Въведение

Този преглед ще се фокусира върху връзката между възпалението и IR и ние анализираме механизмите, свързани с това как възпалителните цитокини, сигналните пътища и някои други фактори свързват възпалението с IR.

2. Цитокини, които свързват възпалението с IR

2.1. TNF-α


2.2. IL-1β

Интерлевкин-1β (IL-1β) е проинфламаторен цитокин, чиято секреция се регулира от възпалителната активност. IL-1β допринася за IR, като нарушава инсулиновата сигнализация в периферните тъкани и макрофагите, което води до намалена инсулинова чувствителност на β-клетки и възможно нарушена секреция на инсулин [27, 28]. Нивата на IL-1β в различни клетки като ендотелни клетки и моноцити се увеличават по време на хипергликемия [29]. IL-1β също играе жизненоважна роля за иницииране и поддържане на индуцирана от възпаление органна дисфункция при захарен диабет тип 2 (T2DM) [30]. IL-1β може да увеличи системното възпаление и да инхибира действието на инсулина в основните клетки-мишени, като макрофагите [31].

2.3. IL-6

IL-6 се секретира от множество тъкани, особено от мастна тъкан, и се разпознава като възпалителен медиатор, който причинява IR чрез намаляване на експресията на глюкозен транспортер-4 (GLUT-4) и инсулинов рецепторен субстрат-1 (IRS-1). Тези ефекти се проявяват чрез активирането на сигналния път на киназния сигнал на Janus и активатора на транскрипцията (JAK-STAT) (вж. Каре 1) и повишена експресия на супресор на цитокиновата сигнализация 3 (SOCS3) [32, 33] (вж. Фигура 1). Следователно, хибридното обучение може да подобри инсулиновата резистентност чрез потискане на серумния IL-6 в скелетните мускули [34]. IL-6 също индуцира IR, като блокира пътя на фосфоинозитид 3-киназата (PI3K) и нарушава синтеза на гликоген чрез понижаване на експресията на микроРНК-200 (miR-200s) и повишаване на тази на приятел на GATA 2 (FOG-2) [35, 36]. Предполага се, че IR в човешкия скелетен мускул е свързан със стимулация с IL-6, която индуцира експресия на геноподобен рецептор-4 (TLR-4) чрез активиране на STAT3 [37] (вж. Фигура 1).

2.4. Лептин

Лептинът е протеин, който се получава предимно от бяла мастна тъкан (WAT) [38]. Той потиска апетита и увеличава енергийните разходи, като потиска анаболните невронални вериги и активира катаболните невронални вериги. Освен това нивата на лептин се влияят от хранителните вещества [39]. Лептин-медиираният апетит и енергийната хомеостаза са свързани с прогресията на IR [40]. Освен това, състояние, наречено лептинова резистентност, което напоследък се оспорва от концепцията за хипоталамусна лептинова недостатъчност, често се наблюдава при затлъстели индивиди и загубата на тегло едновременно намалява серумните нива на лептин. Това предполага, че лептинът може да има роля в регулирането на IR. В съответствие с това, стимулирането на PI3K сигнализиране от лептин е от съществено значение за модулиране на метаболизма на глюкозата и функцията на панкреаса β-клетки [31–42]. Вероятно е повишената концентрация на лептин, противовъзпалителен цитокин, по време на възпаление при АТ да е свързана с лептинова резистентност при затлъстели индивиди. Интересното е, че лептинът се препоръчва като биомаркер за вътреутробно инсулинова резистентност въз основа на връзката между майчиния и феталния лептин и IR [43, 44]. Лептинът е потенциално лечение за IR, тъй като подобрява гликометаболизма, инсулиновата чувствителност и липометаболизма [45, 46].

2.5. Адипонектин

Адипонектинът се произвежда главно от WAT. Неговите нива намаляват при затлъстяване, IR или T2DM, където той действа като противовъзпалителен цитокин, но се увеличава при остеоартрит (OA) и захарен диабет тип 1 (T1DM), където действа като проинфламаторен цитокин [39, 47]. Два рецептора участват в метаболизма на глюкозата, който свързва адипонектина с подобряването на IR. Адипонектиновият рецептор 1 (AdipoR1) вероятно ще намали експресията на гените, които кодират чернодробни глюконеогенни ензими и молекули, участващи в липогенезата, чрез активиране на AMPK. За разлика от това, адипонектиновият рецептор 2 (AdipoR2) увеличава експресията на гените, които допринасят за консумацията на глюкоза, като активира рецептора-алфа на пероксизомен пролифератор (PPAR)-α) сигнализация [48, 49]. AdipoR1 и AdipoR2 се експресират при високи нива съответно в скелетните мускули и черния дроб [28, 50]. Накратко, адипонектинът подобрява чернодробната инсулинова резистентност чрез намаляване на гликогенезата и липогенезата, както и увеличаване на консумацията на глюкоза.

2.6. Резистин

Производството на резистин е сложно. При гризачите той се генерира от адипоцити, докато се произвежда най-вече от макрофаги при хората. Неговите концентрации се увеличават едновременно с нивата на възпалителни медиатори [51]. Предполага се, че резистинът участва в патогенезата на IR и че нивата му могат да бъдат повишени поради затлъстяването и IR [52]. Резистинът насърчава IR чрез регулиране на експресията на възпалителни цитокини, включително TNF-α и IL-6, в макрофаги чрез NF-κB-зависим път. Той също така играе роля при възпаление и IR, като се свързва директно с TLR4 рецепторите в хипоталамуса, за да активира JNK и митоген-активирана протеинкиназа (MAPK) сигнални пътища [53].

2.7. MCP-1

Моноцитният хемоаттрактант протеин-1 (MCP-1) е проинфламаторен хемокин, произведен от адипоцити, макрофаги и ендотелни клетки, което може да доведе до набиране на макрофаги, DC и Т-клетки на паметта [11, 54]. Адипоцитите и макрофагите са основният източник на провъзпалителни цитокини. Експресията на MCP-1 обаче се увеличава по време на затлъстяване, което може да стимулира набирането на макрофаги и DC, което допълнително увеличава експресията на цитокини, за да изостри индуцирания от възпалението IR [22]. Експресията на MCP-1 се увеличава по време на затлъстяване, особено в областта на висцералните мазнини, което може да допринесе за патогенезата на IR, особено в черния дроб [54, 55]. Той играе роля при IR чрез регулиране на възпалителния отговор, инсулиновата чувствителност, липидния метаболизъм, поляризацията и инфилтрацията на макрофагите и фосфорилирането на извънклетъчната регулирана от сигнала киназа-1/2 (ERK-1/2) и p38 MAPK [56]. C-C мотив хемокинов рецептор 2 (CCR2) е жизненоважен MCP-1 рецептор. В мастната тъкан на CCR2 нокаутиращи мишки съдържанието на макрофаги и възпалителният профил бяха намалени. Дефицитът на CCR2 също подобрява чернодробната стеатоза и подобрява инсулиновата чувствителност [57]. Това предполага, че MCP-1 играе решаваща роля за развитието както на възпаление, така и на IR.

3. Сигнални пътища, свързващи възпалението с инсулиновата резистентност

3.1. IKKβ/ NF-κB Пътека


3.2. JNK Pathway
3.3. Възпалителен път


4. Други фактори, свързващи възпалението с IR

4.1. Макрофаги
4.2. hs-CRP

С-реактивният протеин (CRP) е протеин с остра фаза, синтезиран от черния дроб. Това е възпалителен маркер, чиято експресия се увеличава значително по време на възпаление, главно поради регулирането му от проинфламаторни цитокини като IL-6 и TNF-α [79, 80]. В повечето клинични и научни изследвания CRP се измерва с помощта на анализи с висока чувствителност и е известен като CRP с висока чувствителност (hs-CRP) [81]. Предполага се, че повишените нива на hs-CRP могат да бъдат причинени от недостатъчно индуцирано от инсулина потискане на синтеза на CRP. Освен това, CRP може да допринесе за съдово възпаление чрез активиране на протеини на комплемента и увеличаване на производството на тромбогенни компоненти, свързани с мембраните на увредените съдови клетки, което допринася за развитието на IR [80]. В допълнение, повишената експресия на CRP е потенциален рисков фактор и индикатор за T2DM. Въпреки това, няма очевидна причинно-следствена връзка между серумния CRP, IR и диабета, което предполага, че CRP е по-вероятно да бъде маркер надолу по веригата, а не ефектор нагоре по веригата, който свързва възпалението с IR [82]. Независимо от това, hs-CRP е тясно свързан с IR и следователно неговата експресия трябва да бъде оценена по време на изследванията на IR.

5. Заключителни бележки

6. Клетка 1

6.1. Сигнализиращият път JAK-STAT

Сигналният път на киназните сигнали на Janus и активаторите на транскрипцията (JAK-STAT) са каскада, активирана от цитокини, участваща в много важни биологични процеси, включително пролиферацията, диференциацията и апоптозата на клетките [84]. Този сигнален път съдържа три компонента: рецептор, свързан с тирозин киназа, Janus киназа и сигнален преобразувател и активатор на транскрипцията [85]. Към днешна дата са идентифицирани четирима членове на семейство JAK кинази, включително JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2, а семейството STAT се състои от седем протеина (STATs 1, 2, 3, 4, 5A, 5B и 6) [86] . Сигналният път се инициира чрез свързване на лиганди към мембранно свързани рецептори, което може да доведе до димеризация на рецептора и след това да активира JAK киназите; от своя страна активирането на JAK кинази фосфорилира тирозиновите остатъци с рецепторите [87]. В резултат на това STAT протеините се фосфорилират от JAK, след което се димеризират чрез техните домейни src-homology 2 (SH2) и се преместват в ядрото, където регулират транскрипцията на специфични целеви гени, участващи в множество заболявания, включително левкемия, ревматоиден артрит, рак и диабетна нефропатия [88, 89].

Терминологичен речник

Метаболитен синдром. Патофизиологично разстройство, характеризиращо се с група от рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания, диабет тип 2 и бъбречно заболяване.

Аденозин монофосфат активиран протеин киназа. Ключова молекула, замесена в метаболитната модулация, тъй като увеличава консумацията на O2, метаболизма на глюкозата и окисляването на мастните киселини.

Разтворим тумор некроза Фактор-подобен слаб индуктор на апоптоза. Подобният на тумор некрозис фактор слаб индуктор на апоптоза (TWEAK) е член на суперсемейството на тумор некрозис фактор (TNF). Разтворим тумор некротичен фактор, подобен на слаб индуктор на апоптоза (sTWEAK) е разтворим вариант на TWEAK. sTWEAK играе роля в редица биологични процеси, включително клетъчна пролиферация, диференциация, апоптоза и възпаление.

Транспортер на глюкоза. Това е широка група мембранни протеини, които улесняват транспорта на глюкоза.

Фосфоинозитид 3-киназа. Това е ензим, който генерира липидни вторични молекули, което води до активиране на множество вътреклетъчни сигнални каскади.

Приятел на GATA. Семейството GATA се отнася до вид транскрипционни фактори, които разпознават и се свързват с мотивите на GATA. GATA протеините играят съществена роля в хематопоезата и тъканно специфичната генна експресия чрез функционални взаимодействия с приятел на GATA (FOG-) протеини. Има два FOG протеина, FOG-1 и FOG-2. FOG-1 се изразява главно в хемопоетични тъкани и FOG-2 в сърцето, мозъка и половите жлези.

Рецептори, подобни на таксите. Подобните на тол рецептори са рецептори за разпознаване на модели, които играят важна роля за разпознаване на запазената молекулярна структура на патогените и задействане на вродения имунен отговор.

Рецептори, активирани от пероксизомен пролифератор. Рецепторите, активирани от пролифератор на пероксизом, са група от лиганд-активирани ядрени рецептори, участващи в генните експресии, свързани с метаболитните процеси.

Митоген-активирана протеин киназа. Това е важен преобразувател на сигнала, действащ като регулатор на физиологията и имунните реакции.

Разкриване

Li Chen и Rui Chen са съавтори.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че нямат конфликт на интереси с това произведение.

Принос на авторите

Ли Чен и Руй Чен допринесоха еднакво за вестника.

Благодарности

Авторите благодарят на всички участници в изследването за ценен принос към изследването. Изследването е подкрепено от Националната фондация за естествени науки на Китай (№ 81001557 и № 81473787).

Препратки