Резюме

  • 1 Катедра по педиатрия, Медицински колеж „Алберт Айнщайн“, Бронкс, Ню Йорк; и

  • 2 Катедра по медицина, Медицински факултет на Университета в Колорадо, Аврора, Колорадо
  • Резюме
  • Пълен текст
  • Препратки
  • Добавки
  • Цитирано от
  • PDF

Резюме

Честотата на педиатрична астма и детско затлъстяване нараства в Съединените щати и други развити страни през последните няколко десетилетия (1, 2). Епидемиологичните проучвания, направени през последните 15 години, предполагат, че съществува връзка между детското затлъстяване и астмата (3, 4). Надлъжните проучвания установиха, че затлъстяването е независим рисков фактор за астма; децата със затлъстяване са изложени на по-висок риск от развитие на астма, отколкото децата с нормално тегло (5). Освен това децата с астма, свързана със затлъстяването, имат по-тежък фенотип на заболяването, характеризиращ се с неоптимален отговор на лекарства (6) и нарушен контрол на заболяването (7), с по-голяма честота на посещения в спешни отделения и хоспитализации (8).

системно

По-високото заболяване при затлъстели деца с астма може да се дължи на долната им белодробна функция (9, 10). Те имат доказателства за увеличена обструкция на долните дихателни пътища, с по-ниски съотношения FEV1/FVC (9, 11). Освен това резервният обем на издишване (ERV) и FRC, които са намалени при затлъстели възрастни с астма (12), също са намалени при деца с астма, свързана със затлъстяването, което предполага ранно начало на ефектите от затлъстяването върху белодробната функция (13-16). Въпреки това, мерките за алергично възпаление на дихателните пътища, включително частично издишан азотен оксид, са склонни да бъдат ниски или нормални при затлъстели деца с астма (17, 18), което предполага, че механизми, различни от алергично възпаление на дихателните пътища, могат да бъдат в основата на астмата, свързана със затлъстяването.

С повишеното признаване на затлъстяването като рисков фактор за астма и неговото въздействие върху белодробната функция, последните проучвания се фокусират върху изследването на механизмите, медиирани от затлъстяването, които могат да обяснят патофизиологията на затлъстяването. Те включват ефекта от механичното натоварване на затлъстяването, по-специално затлъстяването на тръбите (19), ролята на метаболитна дисрегулация (14, 20) и промени в системната имунна среда (13, 14). Тъй като затлъстяването на трънките е свързано с метаболитна дисрегулация и медиирани от затлъстяването имунни отговори (21), предполагаме, че тези съпътстващи състояния, а не механичният ефект само на затлъстяването, могат да стоят в основата на астмата, свързана със затлъстяването при деца. Обосновката за това е, че не всички деца със затлъстяване на тръби развиват астма и няма доказателства в подкрепа на линейна връзка между наддаването на тегло в детска възраст и астмата. По този начин е по-малко вероятно натоварването с мазнини само да причини астма; по-скоро усложненията от метаболитна дисрегулация и системно възпаление, свързани с натоварването с мазнини, които се появяват при подгрупа от затлъстели деца (22), са вероятно в основата на астмата, свързана с детското затлъстяване. Малко проучвания обаче са изследвали тези потенциални механизми.

Затлъстяването е състояние на нискостепенно системно възпаление, инициирано от относителната хипоксична среда на бързо пролиферираща мастна тъкан (23) и подкрепено от лептин, провокиращ адипокин (24). Мастната тъкан освобождава цитокини като моноцитен хемотактичен протеин 1, които увеличават активирането на моноцитите и набирането на тъкани (25). Когато се активират, циркулиращите моноцити образуват патрулиращи моноцити, които се набират в мастната тъкан, за да се диференцират в макрофаги в мастната тъкан в отговор на цитокини, включително моноцитен хемотактичен протеин 1 (25–27). Впоследствие тези макрофаги медиират както локални, така и системни възпалителни реакции, което води до набиране и активиране на клетки на Т-хелперни клетки тип 1 (Th1) (24). Активирането на Th1 клетки допълнително увеличава имунния отговор чрез производството на повече провъзпалителни цитокини.

За разлика от това, детската астма класически се свързва със системен атопичен Th2 фенотип, с повече Th2 клетки в системната циркулация, което води до повишена диференциация и пролиферация на еозинофили, хемотаксис на еозинофилите към дихателните пътища и медиирано от еозинофили увреждане на дихателните пътища (28) . Основните цитокини, медииращи тази прогресия, включват IL-4, IL-5 и IL-13, които допринасят за производството и оцеляването на еозинофилите и тяхното набиране в тъканите, засегнати от атопична сенсибилизация, включително дихателните пътища в случай на астма, кожата в атопичен дерматит и носната лигавица при алергичен ринит.

Традиционно Th1- и Th2-медиираният имунитет води до диференциални имунни клетъчни отговори и се предлага да бъдат взаимно инхибиращи (29). Въпреки че Th2 фенотипът е свързан с еозинофилно възпаление (29), Th1 имунните отговори са свързани с неутрофилно възпаление (30). По този начин определянето на Th фенотипа при свързана със затлъстяването астма може по-добре да характеризира възпалителния модел, медииращ болестния процес на молекулярно и клетъчно ниво и по този начин да улесни целевите терапевтични интервенции.

маса 1. Асоциации на системни модели на Т-хелперни клетки и моноцити с белодробна функция и медииращ ефект на метаболитни аномалии

Определение на съкращенията: CCR2 = С-С хемокинов рецептор тип 2; IC = капацитет за вдишване; RV = остатъчен обем; Th1 = Т-помощна клетка тип 1; Th2 = Т-помощна клетка тип 2; TLC = общ белодробен капацитет.

* Обобщено от Растоги и колеги (13).

† Обобщено от Растоги и колеги (14).

В нашата популация също открихме, че както класическите, така и патрулиращите моноцити са свързани с тежестта на заболяванията. Докато по-високият дял на класическите моноцити корелира с по-добър контрол на астмата, по-висок дял на патрулиращите моноцити корелира с тежестта на астмата (14). Активирането на моноцитите също е свързано с белодробната функция (14). Експресията на C-C хемокинов рецептор тип 2 (CCR2), маркер за диференциация на моноцити (39), намалява, тъй като класическите моноцити се диференцират в патрулиращи моноцити. Установихме, че експресията на CCR2 върху класически и патрулиращи моноцити директно корелира с обема на белите дробове, което предполага обратна връзка между активирането на моноцитите и обема на белите дробове (14) (Таблица 1). Тези взаимоотношения не са наблюдавани при деца с астма с нормално тегло. Заедно тези проучвания предполагат, че медиираното от затлъстяване системно неатопично възпаление е свързано с тежест на астматичното заболяване и дефицит на белодробна функция и че тези дефицити могат да бъдат обратими със загуба на тегло.

Освен това маркерите за метаболитна дисрегулация са свързани с имунни отговори, наблюдавани при затлъстели деца с астма. Инсулиновата резистентност е свързана с повишено съотношение Th1/Th2 (14), а серумните нива на HDL са отрицателно свързани с патрулиращите нива на моноцити, които са повишени при затлъстяване (14). Тъй като метаболитната дисрегулация е свързана с възпалителни маркери и е свързана и с намалена белодробна функция, е изследвана неговата роля за медииране на връзката на медиираните от затлъстяването имунни отговори с белодробната функция при деца със затлъстяване с наднормено тегло. Беше отбелязано, че инсулиновата резистентност медиира връзката на Th1 поляризацията с индексите на белодробната функция, но нивата на HDL не влияят върху асоциацията на моноцитите с белодробната функция (14) (Таблица 1). Заедно тези взаимоотношения предполагат, че съществува сложна връзка между метаболитната дисрегулация, медиираните от затлъстяването имунни отговори и тяхната връзка с белодробната функция.

Фигура 1. Затлъстяването е свързано със системни възпалителни реакции и метаболитни аномалии, които от своя страна са свързани с фенотипа на затлъстяването при деца. Механизмите, чрез които системните възпалителни реакции и метаболитните аномалии оказват влияние върху белодробната функция при затлъстели деца с астма, не са известни. Th1 = T-помощна клетка тип 1.