Преглед на статията - Биомедицински изследвания (2018) том 29, брой 11

Метформин и неговите стомашно-чревни проблеми: Преглед

Madiha Fatima 1, Saleha Sadeeqa 1 * и Saeed Ur Rashid Nazir 2

1 Институт по фармация, Университет за жени в Лахор, Лахор, Пакистан

2 Катедра по фармация, Университет в Саргода, Пакистан

* Автор-кореспондент: Saleha Sadeeqa
Институт по фармация
Университет за жени в Лахор
Пакистан

Приета дата: 17 април 2018 г.

Посетете за още свързани статии на адрес Биомедицински изследвания

Резюме

Ключови думи

Метформин, диабет, стомашно-чревни, инсулин, глюкоза

Въведение

Метформин е антидиабетно средство от първа линия, което се използва за лечение на диабет тип 2, особено при пациенти с наднормено тегло, при които диабетът не се контролира от адекватна диета. Той попада в класа на бигуанидите, които са производни на гуанидин. Химически това е 1,1-диметилбигуанид хидрохлорид. На пазара това е единственото налично производно на бигуанид. Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) одобри употребата му през 1994 г. [1]. През 70-те години първите два бигуанида, буформин и фенформин се изтеглят от пазара на САЩ поради по-висок риск от лактатна ацидоза [2].

Фармакокинетика на метформин

Метформин е общоприетото лечение за диабет и има добър профил на безопасност [3]. Това е инсулиново сенсибилизиращо средство [4]. Неговата бионаличност без свързване с протеин е приблизително 50-60% и има голям обем на разпределение и в тънките черва се натрупва максимално [5]. Установено е, че 500 mg доза метформин има абсолютна бионаличност приблизително 50% и чрез увеличаване на дозата бионаличността намалява [6]. В присъствието на храна бионаличността намалява с площ под кривата (AUC) с 20% по-ниска и максимална плазмена концентрация (cmax) с 35% по-ниска [7]. При редовни дози обаче стационарната плазмена концентрация достига до 24-48 часа с плазмен полуживот: 2,7-4 часа [8]. 63 до 276 L е обхватът на обема на разпределение. Метформин хидрохлорид има бъбречен клирънс> 400 ml/min. Елиминира се чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. При пациенти с нарушена бъбречна функция бъбречният клирънс намалява, тъй като креатининовият клирънс намалява. Това води до удължен полуживот на елиминиране и повишени плазмени концентрации [1]. Обикновено нивата на A1C се понижават с 1,5% точки чрез монотерапия с метформин [9,10].

Механизъм на действие

Метформин намалява производството на чернодробна глюкоза и абсорбцията на глюкоза в червата. Освен това намалява окисляването на мастните киселини. Освен това, той повишава чувствителността на инсулина, което води до намаляване на инсулиновата резистентност, което често е проблем при пациенти със захарен диабет тип 2 (T2DM) [11]. Лечението с метформин намалява плазмените концентрации на глюкоза на гладно с 25% до 30% и намалява производството на глюкоза [12]. Метформин за своя достъп до хепатоцити използва органичния катионен транспортер-1 (OCT-1). Смята се, че в хепатоцитите променя митохондриалната функция и активността на AMP активирана протеин киназа (AMPK) [13], което води до намалено чернодробно производство на глюкоза и намаляване на глюкозата, докато активирането на AMPK в скелетните мускули може да увеличи усвояването на глюкозата [14].

В черния дроб и скелетните мускули митохондриалната функция и активността на AMPK се считат за потенциални механизми и е спечелил много внимание, чрез което метформинът оказва своите благоприятни ефекти. Метформин подобрява липидния профил при синдром на поликистозните яйчници, възстановява функцията на яйчниците и намалява инфилтрацията на мазнини в черния дроб и по-малките микросъдови и макроваскуларни усложнения, свързани с T2DM. Напоследък в проучванията е установено, че метформин е адвентно лечение на рак, тъй като лечението на гестационен диабет възстановява функцията на яйчниците и при лица преди диабета за предотвратяване на T2DM [15].

В червата ентероендокринните клетки секретират глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1) и зависим от глюкозата инсулинотропен пептид (GIP), които се считат за важни детерминанти за изхвърлянето на глюкоза след хранене [16]. Производството на глюкоза се намалява или чрез намаляване на глюконеогенезата [17], или чрез гликогенолиза [18,19]. Въпреки че при оценката на скоростта на тези метаболитни процеси има ограничения в тези проучвания по отношение на използваните методологии [12]. В по-малка степен нивата на глюкозата в плазмата се понижават чрез увеличаване на периферното усвояване на глюкозата от мастните тъкани и скелетните мускули. Най-вероятно това е вторично за обръщането на глюкотоксичността и не е пряк фармакологичен ефект [20]. Трафикът на глюкозни транспортери 1 и 4 се улеснява до плазмената мембрана от метформин в скелетните мускули и мастните тъкани в присъствието на инсулин [21]. Метформин в тънките черва се намира в по-високи концентрации. Той може също така да намали абсорбцията на глюкоза в червата, като по този начин повлиява постпрандиалната хипергликемия [5].

Механизмът на действие на метформин е показан в Фигура 1.Стрелките нагоре показват увеличение, а стрелките надолу - намаляване.

проблеми

Фигура 1: Механизъм на действие на метформин.

Клинични употреби на метформин

Диабет

Установено е, че за диабет тип 2 индексът на телесна маса е основен рисков фактор. Има 5% увеличение на риска от диабет за всеки 1 кг наддаване на телесно тегло. Метформин е ефективна терапия за намаляване на теглото и предотвратяване на диабет. Терапията с метформин е разумна възможност за лица с наднормено тегло с лека хипергликемия, особено тези, които не са успели да променят начина на живот.

Синдром на поликистозните яйчници

При пациенти с СПКЯ метформин подобрява метаболитните и репродуктивни нарушения. При дози от 1500 mg/ден метформинът намалява; телесно тегло, нива на инсулин, тестостерон и лутеинизиращ хормон и 17-хидрокси прогестеронов отговор на човешки хорион гонадотропин. Установено е също, че метформин е ефективен за индуциране на овулация от кломифен. Метформин попада под категория В по време на бременност и се използва при жени с гестационен диабет. Метформин при пациенти с PCOS увеличава шансовете за зачеване и предотвратява загубата на бременност в началото на тримесечието.

Намаляване на теглото

Метформин се използва като средство при пациенти със затлъстяване без диабет за намаляване на теглото. Бяха проведени много проучвания и стигнаха до заключението, че метформинът увеличава загубата на тегло [5].

Защита на сърдечно-съдовата система

Метформин в допълнение към своите антихипергликемични свойства може да има сърдечно-съдови защитни действия. Терапията с метформин упражнява своите кардиопротективни ефекти чрез; намаляваща хипергликемия, общи нива на холестерол, нива на липопротеин с много ниска плътност, нива на холестерол на липопротеини с ниска плътност, оксидативен стрес, нива на инхибитор на плазминогенов активатор-1, нива на фактор на Вилебранд и агрегация и адхезия на тромбоцитите, като същевременно се подобрява диастолната функция, съдовата релаксация активност на активатора на тъканния плазминоген [4]. Няколко наблюдателни анализа на популации пациенти с тежки сърдечно-съдови заболявания на изходно ниво показват кардиопротективни ползи с метформин [22].

Метаболитни аномалии, свързани с ХИВ

При пациенти, заразени с ХИВ, се използва високоактивна антиретровирусна терапия (HAART). Тази терапия е свързана с метаболитни аномалии като тази на глюкозната хомеостаза, включително нарушен глюкозен толеранс, хипертриглицеридемия, нисък HDL холестерол и по-високи сърдечно-съдови събития. Протеазните инхибитори намаляват инсулиновата чувствителност и инхибират транспорта на глюкоза, медииран от Glucose Transporter (GLUT-4). При тези пациенти се използва терапия с метформин и се установяват благоприятни ефекти. Понастоящем се провеждат много проучвания на метформин и други инсулинови сенсибилизиращи агенти, използвани при пациенти с ХИВ, с HAART, свързани с абнормен метаболизъм на глюкозата и инсулинова резистентност [5].

Провеждат се наблюдателни проучвания, при които метформин може да се използва за намаляване на риска от рак. Отчасти метформин причинява активирането на AMPK. LKB1 туморен супресор е регулатор на AMPK, така че повишената активност на този път може да упражнява антитуморни ефекти [23,24].

Регулиране на дозата на метформин

Едновременно с това започването на терапия с метформин започва с намеса в начина на живот по време на диагнозата. При липса на специфични противопоказания метформин се препоръчва като начална фармакологична терапия, поради неговия ефект върху гликемията, липса на наддаване на тегло или хипогликемия, високо ниво на приемане и относително по-ниски разходи. Лечението с метформин, както се понася, трябва да бъде коригирано до максималната му ефективна доза в продължение на 1-2 месеца (Фигура 2) [25].

Фигура 1: Корекция на дозата на метформин.

Неблагоприятни ефекти

Метформин се препоръчва като терапия от първа линия за T2DM поради неговата ефикасност, безопасност (т.е. дефицит в наддаване на тегло и намален риск от хипогликемия), сравнително намалена цена и потенциална сърдечно-съдова полза [22]. Лечението с метформин обаче е много често свързано със стомашно-чревни (GI) странични ефекти при 20-30% от пациентите и качеството на живот и спазването на лечението се повлиява отрицателно при пациенти с T2DM. Метформин показва смущения в усвояването на витамин В12; обаче много рядко се свързва с анемия [9]. Счита се, че употребата на метформин е противопоказана при бъбречна дисфункция, тъй като има потенциал да увеличи риска от лактатна ацидоза, което е изключително рядко (по-малко от един случай на 100 000 лекувани пациенти), но е фатално усложнение [25]. В

При 5% от пациентите се развиват тежки GI симптоми, които са прекратили лечението с метформин. Това може да ги лиши от благоприятните ефекти на метформин. Предполага се, че след перорално приложение на лекарството GI непоносимостта се дължи на по-високата концентрация на метформин в червата [26]. Най-честите симптоми от страна на стомашно-чревния тракт са диария, киселини и гадене, последвани от коремна болка, подуване на корема и повръщане. Запек е докладван и в друго проучване [27]. Метеоризъм, запек, диспепсия също са наблюдавани [22]. Преобладаването на GI симптомите е показано в маса 1.

Стомашно-чревни симптоми Процент
Диария 62,1%
Киселини в стомаха 52,1%
Гадене 47,4%
Болка в корема 35,5%
Подуване на корема 35,2%
Извличане 21,1%

Маса 1: Разпространение на GI симптоми.

Механизъм на индуцирани от метформин стомашно-чревни странични ефекти

В червата пулът на жлъчните киселини се увеличава от метформин, главно чрез намалена абсорбция на илеума. Това нарушение на ентерохепаталните жлъчни соли има потенциален резултат за хомеостазата на холестерола, хомеостазата на глюкозата и ентероендокринната функция. Това може също да обясни непоносимостта към метформин чрез промени в микробиома и консистенцията на изпражненията. Освен това, промяната в абсорбцията на жлъчна киселина може да доведе до увеличаване на секрецията на подобен на глюкагон пептид-1 (GLP-1), подобно наблюдавано при секвестранти на жлъчна киселина като колесевелам [30]. Абсорбцията на жлъчна киселина в йеюнума е зависим от концентрацията, ненаситен и пасивен процес; обаче абсорбцията на илеята е активен процес [31]. Предполага се също така, че повишената луминална концентрация на жлъчна сол би имала осмотичен ефект, което може да причини диария, свързана с лечение на метформин [32].

Фигура 3: Някои от действията на метформин, причиняващи GI непоносимост. Стрелките нагоре показват увеличение: FXR: Farnesoid X Receptor; GLP-1: Глюкагоноподобен пептид-1; ОСТ: Органичен катионен транспортер; PMAT: Транспортер на плазмената мембрана моноамин; SERT: Транспортер на серотонин; GIT: Стомашно-чревен тракт.