Поверителност и бисквитки

Този сайт използва бисквитки. Продължавайки, вие се съгласявате с тяхното използване. Научете повече, включително как да контролирате бисквитките.

лекарства

Миансерин (търговски марки: Депнон (IN), Лантанон (ZA), Леривон (AR, BE, CZ, PL, RU, SK), Лумин (AU), Норвал (Великобритания), Толвон (AU, HK †, IE †, NZ, SG †), Толмин (DK); където † означава прекратени продукти) е психоактивно лекарство от терапевтичното семейство тетрациклични антидепресанти (TeCA). Класифициран е като норадренергичен и специфичен серотонинергичен антидепресант (NaSSA) и има антидепресант, анксиолитик (анти-тревожност), хипнотик (успокояващ), антиеметик (гадене и повръщане-смекчаване), орексигенен (стимулиращ апетита) и антихистаминови ефекти.

Той не е одобрен за употреба в САЩ, но неговият аналог, миртазапин, е. Миансерин е първият антидепресант, достигнал до британския пазар, който е по-малко опасен от трицикличните антидепресанти при предозиране. [3]

Медицинска употреба

Когато се използва за лечение на депресия, неговата ефективност изглежда сравнима с тази на амитриптилин, циталопрам, кломипрамин, дотиепин, доксепин, флуоксетин, флупентиксол, флувоксамин, имипрамин, моклобемид, нортриптилин, пароксетин и тразодон. [1] [4] Миансерин получи одобрение от TGA през май 1996 г. [5]

Подобно на своя аналог, миртазапин, миансерин е изпробван като стратегия за увеличаване при резистентна към лечение депресия с известен успех. [6] Миансеринът е изпробван, подобно на миртазапин, като допълнително средство при шизофрения и е установено, че намалява негативните и когнитивни симптоми. [7] [8] [9]

Mianserin демонстрира ефикасност като монотерапия за лечение на психоза на болестта на Паркинсон в открито клинично изпитване. [10]

Взаимодействия

Инхибиторите на CYP2D6 като селективните инхибитори на обратното поемане на серотонин (SSRI), хинидин, ритонавир и др. Вероятно биха повишили плазмените нива на миансерин и следователно биха могли да доведат до токсичност на миансерин. Обратно, индукторите на CYP2D6 вероятно ще доведат до намалени плазмени концентрации на миансерин и следователно потенциално ще намалят терапевтичните ефекти на миансерин. [1]

Оттегляне

Внезапното или бързото спиране на миансерин може да предизвика отнемане, ефектите от което могат да включват депресия, тревожност, пристъпи на паника, [14] намален апетит или анорексия, безсъние, диария, гадене и повръщане и грипоподобни симптоми, като алергии или сърбеж, наред с други.

Фармакология

В допълнение, миансеринът също изглежда мощен антагонист на невроналния октопаминов рецептор. [19] Какви последици това може да има върху настроението, понастоящем не е известно, но октопаминът е замесен в регулирането на съня, апетита и производството на инсулин и следователно теоретично може да допринесе за общия профил на страничните ефекти на миансерин. [20] [21]

Блокадата на H1 и α1-адренергичните рецептори има седативен ефект [2], а също така антагонизмът на 5-HT2A и α1-адренергичните рецептори инхибира активирането на вътреклетъчната фосфолипаза С (PLC), което изглежда е обща цел за няколко различни класа антидепресанти. [22] Чрез антагонизиране на соматодендритните и пресинаптичните α2-адренергични рецептори, които функционират предимно като инхибиторни авторецептори и хетерорецептори, миансеринът инхибира освобождаването на норепинефрин, допамин, серотонин и ацетилхолин в различни области на мозъка и тялото.

Енантиоселективност

(С) -миансерин

(С) - (+) - Миансеринът е приблизително 200–300 пъти по-активен от неговия енантиомер (R) - (-) - миансерин.

(S) - (+) - 1 под формата на втвърдяващо масло; по време на етап на пречистване се наблюдава малка степен на разлагане на продукта; [] D 23 = +469,2 (c 1, CHC13); [] D23 = +436,5 (с 1, EtOH); [] D 23 = +428,0 (c 0,5, MeOH) .

Енантиомерната чистота се определя чрез HPLC анализ (Chiracel OD-H, хексан: 2-пропанол = 80:20, 1 ml/min, S изомер 5.6min).

IR (CCl4): 3064, 3022, 2939, 2794, 1492, 1446, 1251, 1132 cm-1;

1H NMR (500 MHz, CDC13): δ 2,37-2,42 (m, 4 H), 2,46 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 2,92 (dt, J1 = 2,0 Hz, J2 = 11,0 Hz, 1 H), 3,02 (dd, J1 = 1,5 Hz, J2 = 11,0 Hz, 1 H), 3,25-3,28 (m, 1 H), 3,30 (d, J = 13,0 Hz, 1 H, метиленов мост), 3,42 (td, J1 = 3,0 Hz, J2 = 11,0 Hz, 1 H), 4,14 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 10,0 Hz, 1 H, метин), 4,81 (d, J = 13,0 Hz, 1 H, метиленов мост), 6,87 (td, J1 = 1,0 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1 H, Ar), 7,00-7,02 (m, 2 H, Ar), 7,05-7,13 (m, 4 H, Ar), 7,16 (td, J1 = 1,5 Hz, J2 = 7,5 Hz, 1 H, Ar);

13C NMR (125 MHz, CDC13): δ 38,8, 45,6, 51,0, 55,4, 64,6, 66,2, 119,0, 122,3, 126,5, 126,6, 127,0, 127,3, 128,1, 129,5, 137,1, 139,3, 139,8, 148,4.

HRMS (ESI): m/z изчислено за C18H21N2 [M + H] +: 265.1705; намерено: 265.1712.

Рацематът се получава по същия начин като чистия енантиомер; т.т. = 109,5-110,5 ° С ([10] т.т. = 111-113 ° С). HPLC анализ (Chiracel OD-H, хексан/2-пропанол = 80:20, 1mL/min, R изомер 5,0 min и S изомер 5,6 min)

Съединението от заглавието е синтезирано по няколко процедури. Ацилирането на 2-бензиланилин (I) от хлорацетил хлорид (II) дава хлорацетамид (III). Последващата циклизация на амид (III) при условия на Вилсмайер осигурява дибензоазепин (IV). Нуклеофилното заместване на хлорния атом на (IV) с метиламин води до амин (V). Иминовата функция на (V) се намалява с LiAlH4 или NaBH4 до диамин (VI), който допълнително се превръща в разтопен дикетопиперазин (VII) при нагряване с диетил оксалат. След това амидните групи на (VII) бяха редуцирани с помощта на боран в THF, като се получи целевият тетрацикличен диамин, който накрая беше изолиран като съответната хидрохлоридна сол ... US 3534041

В следваща процедура стирен оксид (XV) се кондензира с 2- (бензиламино) етанол (XXVIII), за да се получи амино диол (XXIX). След хлориране на (XXIX) с използване на SOCI2 и DMAP, дихлоро производното (XXX) се кондензира с 2-аминобензилов алкохол (X), като се получава пиперазин (XXXI). Циклизирането на (XXXI) в гореща сярна киселина дава тетрацикличното съединение (XXXII). След това N-бензиловата група на (XXXII) се отстранява чрез обработка с бутил хлороформиат, произвеждащ карбамат (XXXIII), който допълнително се хидролизира и декарбоксилира до (XXXIV) при основни условия. И накрая, метилирането на вторичния амин (XXXIV) се извършва чрез редуктивно алкилиране с формалдехид или в присъствието на мравчена киселина при условия на Leuckart-Wallach, или чрез каталитично хидрогениране

DE 4305659; ЕР 0612745

При различен метод, реакцията на стирен оксид (XV) с метиламин осигурява амино алкохол (XVI), който допълнително се кондензира с етилен оксид (XVII), за да се получи амино диол (XVIII). Алтернативно, диол (XVIII) се получава чрез по-директна процедура чрез кондензация на епоксид (XV) с 2- (метиламино) етанол (XIX). Хлорирането на (XVIII), използвайки SOCI2, дава дихлорното производно (XX), което впоследствие се кондензира с 2-аминобензилов алкохол (X), което води до пиперазин (XXI). Циклизацията на (XXI) до съединението от заглавието се осъществява чрез обработка с гореща полифосфорна киселина. По желание алкохолът (XXI) се превръща в хлорид (XXII), който след това се циклизира в присъствието на AlCl3. При сроден метод алкохолът (XXI) се естерифицира с AcOH и полученият ацетатен естер (XXIII) след това се циклизира в присъствието на полифосфорна киселина ... US 4217452

Ключовият междинен продукт (XXI) също беше подготвен чрез няколко свързани процедури. Хлорирането на аминоалкохол (XVI) дава хлороамин (XXIV), който се кондензира с 2-аминобензилов алкохол (X), за да се получи диамин (XXV). След това алкилирането на диамин (XXV) с диброметан (XIII) в горещ пиридин дава началото на целевия пиперазин (XXI). Алтернативно, диаминът (XXV) се кондензира с етил хлороацетат или с диетил оксалат, за да се получат съответно моно- или диоксопиперазините (XXVII) и (XXVI), които след това се редуцират до (XXI) с помощта на LiAlH4. Циклизирането на алкохол (XXI) до съединението от заглавието се постига чрез обработка с концентрирана сярна киселина

Обработката на алфа-хлорофенилацетил хлорид (VIII) с метиламин осигурява съответния хлороамид (IX), който впоследствие се кондензира с 2-аминобензилов алкохол (X), за да се получи амино алкохол (XI). Циклизацията на (XI) в присъствието на AlCl3 води до дибензоазепин (XII). Това се превръща в тетрациклично съединение (XIV) чрез реакция с диброметан (XIII) в присъствието на Na2CO3. Редукцията на амидната карбонилна група на (XIV) с помощта на LiAlH4 дава съединението от заглавието. В свързана стратегия амид (XII) първоначално се редуцира до диамин (VI) чрез използване на LiAlH4. Последваща кондензация на (VI) с диброметан (XIII) доведе до целевото тетрациклично производно