Резюме

Ключови думи

Въведение

Затлъстяването, дефинирано като излишна мастна маса, е сложно и многофакторно заболяване в резултат на взаимодействието на множество екологични и генетични фактори. Характеризира се с широка фенотипна хетерогенност. Многобройни епидемиологични и интервенционни проучвания, проведени в различни кохорти (близнаци, отгледани заедно или поотделно, осиновени деца, нуклеарни семейства, наред с други), са признали ролята на индивидуалната генетична и биологична чувствителност в отговор на настоящата среда за повишаване на теглото [1] . Съществуват също индивидуални разлики в прогресията на теглото (т.е. различни траектории) и риска от свързаните съпътстващи заболявания. Понастоящем е добре прието, че развитието на затлъстяването произтича от взаимодействието на множество фактори на околната среда (като преяждане и/или намаляване на физическата активност) с генетични фактори. По този начин тежестта на затлъстяването ще се определя от въздействието на околната среда върху генетичния фон на всеки индивид.

затлъстяване

Моногенното затлъстяване, описано като рядко и тежко затлъстяване с ранно начало, свързано с ендокринни разстройства. Това се дължи главно на мутации в гените на оста лептин/меланокортин, участващи в регулирането на приема на храна (гени на лептин (LEP) и неговите рецептори (LEPR), проопиомеланокортин (POMC), проконвертаза 1 (PC1) и др.).

Синдромно затлъстяване, съответстващо на затлъстяването, свързано с други генетични синдроми. Пациентите са клинично тежко затлъстели и допълнително се отличават с умствена изостаналост, дисморфични характеристики и специфични за органа аномалии в развитието. Синдромите на Prader-Willi и Bardet-Biedl са 2-те най-често срещани. Но повече от 100 синдрома сега са свързани със затлъстяването.

Меланокортин 4 рецептор (MC4R) свързано затлъстяване, характеризиращо се с променлива тежест на затлъстяването и отсъствие на специфичен фенотип. Те са отговорни за 2-3% от затлъстяването при възрастни и деца.

Полигенно затлъстяване, което е най-честата клинична ситуация (> 95% от случаите). Тук всеки ген за чувствителност, взет поотделно, би имал само лек ефект върху теглото. Кумулативният принос на тези гени би станал важен само при „обезогенен начин на живот“ (като прехранване, заседналост, стрес).

Разбирането на молекулните механизми на затлъстяването напредва значително през последните години благодарение на разработването на по-бързи, прецизни и ефективни инструменти за генетичен скрининг. По-специално, секвенирането на целия екзом показа силата си да идентифицира нови моногенни затлъстявания поради мутации в пътя на лептина/меланокортина или в други гени. Редките генетични затлъстявания всъщност са важни за клинично откриване, тъй като позволяват да се постигне напредък в разбирането на физиопатологията на затлъстяването, а от друга страна има специфично управление на тези форми на затлъстяване в зависимост от конкретни и мултидисциплинарни екипи.

Моногенно затлъстяване поради мутации в пътя на лептина/меланокортина

Пътят на лептина/меланокортина. Невроналните популации разпространяват сигнализирането на различни молекули (лептин, инсулин, грелин), за да контролират приема на храна и ситостта. POMC-невроните в дъгообразното ядро ​​се активират от лептин и инсулин и произвеждат α-MSH, който след това активира MC4R рецептора в паравентрикуларното ядро, което води до сигнал за ситост. Понастоящем се изследват ролите надолу по веригата на SIM1, BDNF и TKRB. Отделна група неврони, експресиращи NPY и AGRP, произвеждат молекули, които действат като мощни инхибитори на MC4R сигнализирането. Няколко мутации на тези гени, участващи в пътя на лептина/меланокортина, са отговорни за тежкото затлъстяване в началото. AGRP протеин, свързан с аготи, невротропен фактор, получен от мозъка на BDNF, CRH кортикотропин-освобождаващ хормон, GHR грелин рецептор, ISR инсулинов рецептор, LepR лептинов рецептор, MC4R меланокортин-4 рецептор, MCH меланин-концентриращ хормон, α-MSH α-меланоцитен стимулиращ хормон, β-MSH β-меланоцит стимулиращ хормон, NPY невропептид Y, Ox орексини, PC1 и 2 проконвертаза 1 и 2, POMC проопиомеланокортин, SIM1 еднопосочен 1, TRH тиротропин-освобождаващ хормон, TRKB тирозин киназен рецептор

Редки моногенни форми на човешко затлъстяване

Тежка, от първите дни на живота

Гонадотропна и тиреотропна недостатъчност

Лептинов рецептор (LEPR)

Тежко, от първите дни на живота

Гонадотропна, тиреотропна и соматотропна недостатъчност

Хомозиготна или съставна хетерозиготна мутация

Тежко, от първите месеци

Лек хипотиреоидизъм и косми от джинджифил, ако мутацията води до липса на продукция на POMC

Пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 1 (PCSK1)

Хомозиготна или съставна хетерозиготна мутация

Тежко затлъстяване, възникващо в детска възраст

Надбъбречна, гонадотропна, соматотропна и тиротропна недостатъчност

Хипогликемични неразположения след хранене

Централен безвкусен диабет

Еднозначно 1 (SIM1)

Транслокация между chr 1p22.1 и 6q16.2 в гена SIM 1

Тежко затлъстяване, възникващо в детска възраст

Непрекъснато невро-поведенчески аномалии (включително емоционална лабилност или подобно на аутизъм поведение)

Невротрофен тирозин киназен рецептор тип 2 (NTRK2)

De novo хетерозиготна мутация

Тежко затлъстяване от първите месеци от живота

Притъпен отговор на болка

Дедикатор на цитокинеза 5 (DOCK5)

Тандемни повторения с променлив брой (VNTR)

Детско и възрастно тежко затлъстяване

Киназен супресор на Ras2 (KSR2)

Хетерозиготни варианти на смяна на кадрите, глупости или миссен

Хиперфагия в детска възраст

Намалена базална скорост на метаболизма

Тежка инсулинова резистентност

Подобен на туби протеин (TUB)

Хомозиготна мутация на рамково изместване

Нощна слепота, намалена зрителна острота и електрофизиологични особености на дистрофия на конусна пръчка

Дефицит на лептин

BMI криви на 2 хомозиготни нулеви LEPR мутанти (LEPR 1 и 2), 1 хомозиготен нулев MC4R пациент, 6 хетерозиготни MC4R носители и 40 немутирали затлъстели контроли [47]. Референтните криви са стандартните френски/Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale процентилни криви

Свързан с тежкото затлъстяване в началото с голяма хиперфагия, хипогонадотропният хипогонадизъм и тиротрофната недостатъчност допълват фенотипа. Недостатъчната соматотрофична секреция, водеща до умерено забавяне на растежа, също е описана при някои пациенти с LEPR мутация. При субекти с дефицит на LEP е описан висок процент на инфекция, особено рецидивиращи инфекции на дихателните пътища, свързани с дефицит в броя и функцията на Т-клетките [6, 12, 13]. При лица с дефицит на лептин, дължащи се на LEP или LEPR мутации, не се наблюдава пубертетно развитие, докато при други има данни за спонтанно пубертетно развитие, което предполага възстановяване на хормоналните функции с времето. Например, проследяването на първоначално описаните сестри с дефицит на LEPR разкри нормализиране на тиреоидната лека дисфункция в зряла възраст и нормална спонтанна бременност [14].

Измерването на циркулиращия лептин може да помогне при диагностицирането: той не може да бъде открит при носители на мутация на LEP и корелира с мастната маса или необичайно повишен при носители на мутация на LEPR [3, 6, 7]. По този начин, LEPR генният скрининг може да се обмисли при лица с тежко затлъстяване с ранно начало, свързано с ендокринни дисфункции с лептин, свързано с нивото на пълнота [7].

Мутации на POMC и PCSK1 гени

Затлъстелите деца с пълен дефицит на POMC имат дефицит на ACTH, което може да доведе до остра надбъбречна недостатъчност от раждането. Тези деца проявяват и лек централен хипотиреоидизъм, който налага хормонално заместване [8]. Описани са също промени в соматотропната и гонадотропната ос [15]. Причината за тези ендокринни аномалии е неизвестна, дори ако е предложена ролята на меланокортиновите пептиди за въздействие върху оста на хипоталамусната хипофиза. Класически е описана джинджифиловата коса поради отсъствието на α-MSH, който активира периферния MC1R, участващ в пигментацията. Въпреки това, може да е непостоянен, както се съобщава в няколко наблюдения, предполагащи, че фенотипът на кожата и косата може да варира в зависимост от етническия произход на носителите на мутации POMC [15, 16, 17]. Модификациите в цвета на косата, надбъбречната функция и телесното тегло са в съответствие с липсата на POMC-получени лиганди за меланокортиновите рецептори MC1R, MC2R и MC4R съответно.

Диагностика Генетично тестване на моногенно затлъстяване

В случай на клинична ситуация, предполагаща моногенно затлъстяване (тежко ранно затлъстяване, свързано с ендокринни аномалии и потенциално кръвни родители), за потвърждаване на диагнозата е необходимо директно секвениране на кандидат-гена (LEP, LEPR, POMC и др.). Той ще открие хомозиготна или съставна хетерозиготна мутация, отговорна за прекъсването на оста лептин-меланокортин. Необходими са членове на семейството, за да бъдат тествани за анализ на сегрегацията и да се оцени рискът от рецидив.

Няколко генетични лаборатории редовно извършват онези анализи, които обикновено са част от изследователски програми. Например в Европа тези кутии за генетично тестване могат да бъдат намерени на

UF nutrigénétique (болница Pitié-Salpêtrière). Контакт: Б. Дюберн или К. Клемент. Адрес: Отдел по ендокринология и хранене, болница Pitié-Salpêtrière, Boulevard de l’hôpital, 75013 Париж или Отделение за детско хранене, болница Trousseau, 75012 Париж. Имейл: [email protected]; карин. [email protected]; Тел: 33 (0) 14234 8936; Факс: 33 (0) 4051 00 57; Уеб сайт: http // www.cgmc-psl.fr/

Екипът на S O’Rahilly (Университет в Кеймбридж). Контакт: S. Farooqi или S. O’Rahilly. Адрес: Катедра по клинична биохимия, Университет в Кеймбридж, болница Addenbrooke, Hills Road, Cambridge, CB2 2QR. Имейл: [email protected]; Тел: +44 (0) 1223 336792; Факс: +44 (0) 1223 330598; Уеб сайт: http://www.mrl.ims.cam.ac.uk

Лечение

При субекти с дефицит на LEPR лечението с лептин е безполезно поради нефункционален LEPR. Разработват се фактори, които биха могли да заобиколят нормалните системи за доставка на лептин, но все още не са налични. Цилиарният невротрофичен фактор (CNTF) е една от кандидат-молекулите. CNTF активира сигнални молекули надолу по веригата като STAT-3 в областта на хипоталамуса, която регулира приема на храна, дори когато се прилага системно. Лечението с CNTF при хора и животни предизвика значителна загуба на мастна маса [24]. Невротрофичният фактор, Axokine, агонист на CNTF рецептора, е в процес на разработване от Regeneron Company за потенциално лечение на затлъстяване и свързаните с него метаболитни усложнения. Но клиничните изпитвания фаза III са спрени поради развитието на антитела срещу Axokine при почти 70% от тестваните субекти след приблизително 3 месеца лечение. В допълнение, Axokine имаше малък положителен ефект [25]. Възможно е също така да се очакват странични ефекти на CNTF, молекула, евентуално действаща в имунната функция [26].

При деца с пълен дефицит на POMC, 3-месечно проучване, използващо агонист MC4R с нисък афинитет, е неефективно по отношение на теглото или приема на храна [8]. Семействата с дефицит на POMC, PC1 или LEPR могат да се възползват от разработването на нови MC4R агонисти, ако такива лекарства станат достъпни, за да се възстанови сигналът за меланокортин. По същия начин всъщност се извършват опити за дълбока мозъчна стимулация с електрод, поставен в предната трета камера, прилежаща към вентромедианния хипоталамус. При маймуните тази хронична 8-седмична стимулация предизвиква значително намаляване на пълнотата с намаляване на 8% от телесното тегло и 18% от мастната маса, без странични ефекти [27].

Днес бариатричната хирургия е единственото дългосрочно ефективно лечение на тежко затлъстяване [28], използвайки няколко хирургични техники (лапароскопски стомашен байпас, стомашна лента или гастректомия на ръкавите). Въпросът за такова лечение и неговата потенциална ефективност е от решаващо значение при пациенти с моногенно затлъстяване. Но в момента данните за бариатричната хирургия при тези пациенти са ограничени и противоречиви. При един пациент с дефицит на LEPR вертикалната гастропластика беше полезна и достатъчна, за да предизвика и поддържа загуба на тегло от 40 kg (- 20% от първоначалното тегло) в продължение на 8 години редовно проследяване, докато пациентът остава затлъстял [29]. За разлика от това, относителният неуспех на хирургичната терапия е илюстриран от бързото възстановяване на теглото 1 година след байпас при друга болна от затлъстяване жена с дефицит на LEPR. Но този пациент с нисък социално-икономически статус е имал изключителни затруднения след постхирургично консултиране. Тя не спазва препоръките, предоставени при този вид чисто рестриктивна хирургия и нейното медицинско проследяване е много нередовно. Този доклад илюстрира важната роля на околната среда за ползата от бариатричната хирургия, особено в случай на моногенно затлъстяване, или подчертава лошата ефективност на бариатричната хирургия при тези пациенти [29].

Така че, поради ограничения брой случаи, дългосрочната ефикасност и безопасност на бариатричната хирургия се нуждаят от допълнителна оценка. Винаги трябва да се възприема мултидисциплинарен екипен подход, за да се установи правилната индикация и реалистично обяснение след хирургично лечение на пациенти със затлъстяване.

Други моногенни затлъстявания

По същия начин е установено, че намалената експресия на невротропния фактор, получен от мозъка (BDNF), регулира хранителното поведение [37]. BDNF, кодиран от гена NTRK2 (невротрофичен тирозин киназен рецептор тип 2), и свързаният с него тирозин киназен рецептор (TRKB) се експресират във вентромедиалния хипоталамус. На тях е отредена роля надолу по веригата на сигнализиране MC4R, замесена в регулирането на храненето [38]. Де ново хетерозиготна мутация в гена NTRK2 е описана при 8-годишно момче с тежко ранно затлъстяване, умствена изостаналост, забавяне на развитието и аномалии на висшите неврологични функции, като увреждане на ранната памет, учене и ноцицепция [39] . Други мутации в NTRK2 са открити при пациенти с ранно начало на затлъстяване и забавяне на развитието, но техните функционални последици и тяхното отражение върху затлъстяването тепърва ще бъдат демонстрирани. Проучванията in vitro на някои мутации предполагат, че тези мутации могат да увредят процесите на хипоталамо-сигнализация [40].

И накрая, приносът на вариантите с брой копия (CNV) към сложната чувствителност към болести, като тежко затлъстяване, беше обект на дискусии през последните години. Тандемните повторения с променлив брой (VNTR) представляват относително недостатъчно изследван клас геномни варианти в контекста на сложната болест. Доказано е, че редки CNV са отговорни за тежките силно проникващи форми на затлъстяване. Например, изследване на сложна област на хромозома 8p21.2, обхващаща гена DOCK5 (дедикаторът на цитокинеза 5), показва значителна връзка на DOCK5 VNTR с детско и тежко затлъстяване при възрастни [41]. Така че, трябваше да се извърши по-систематично изследване на ролята на VNTR при затлъстяване, за да се проучи относително неизследваният им принос за това заболяване и тяхната потенциална връзка с пътя на лептина/меланокортина.

В заключение, секвенирането на цели екзоми вероятно ще помогне на лекарите да идентифицират нови молекулни аномалии при пациенти с тежко ранно начало на затлъстяване в близко бъдеще. Освен това напредъкът в разбирането на моногенните механизми за затлъстяване може да помогне за по-доброто разбиране на патофизиологията на по-често срещаните форми на затлъстяване и за подобряване на тяхното управление.