Андрей В. Марахонов

1 Изследователски център за медицинска генетика, Москва, Русия

2 Московски физико-технологичен институт, Долгопруден, Русия

7 Лаборатория по генетична епидемиология, Изследователски център по медицинска генетика, ул. Москворечие, 1, Москва, Руска федерация 115478

Федор А. Коновалов

3 Геномед ООД, Москва, Русия

Амин Кх. Макаов

4 Централна районна болница Khabez, Khabez, Русия

Татяна А. Василиева

1 Изследователски център за медицинска генетика, Москва, Русия

Виталий В. Кадишев

1 Изследователски център за медицинска генетика, Москва, Русия

Варвара А. Галкина

1 Изследователски център за медицинска генетика, Москва, Русия

Елена Л. Дадали

1 Изследователски център за медицинска генетика, Москва, Русия

Сергей И. Куцев

1 Изследователски център за медицинска генетика, Москва, Русия

5 Руски национален изследователски медицински университет „Пирогов“, Москва, Русия

6 Московски държавен университет по медицина и стоматология, Москва, Русия

Рена А. Зинченко

1 Изследователски център за медицинска генетика, Москва, Русия

5 Руски национален изследователски медицински университет „Пирогов“, Москва, Русия

6 Московски държавен университет по медицина и стоматология, Москва, Русия

Конференция

Свързани данни

Наборите от данни, използвани и/или анализирани по време на настоящото проучване, са достъпни от съответния автор при разумна заявка.

Резюме

Заден план

Първичната микроцефалия представлява пример за клинично и генетично хетерогенно състояние. Тук описваме случай на първична микроцефалия от република Карачаево-Черкес, който първоначално е диагностициран със синдром на Seckel.

Представяне на дело

Клиничното секвениране на екзома на пробанда разкрива нова хомозиготна делеция на единичен нуклеотид в ASPM гена, c.1386delC, което води до преждевременен терминиращ кодон. Проучването на популацията разкрива, че честотата на алелите е по-малка от 0,005. Мутациите в този ген преди не са били свързани със синдрома на Seckel.

Заключения

Нашият случай представлява допълнителна подкрепа за клиничния континуум между синдрома на Seckel и първичната микроцефалия.

Заден план

В популациите от кръвни родове преобладаването на първичната микроцефалия се оценява на 1 на 10 000—6,8 на 10 000 [7]. Хомозиготните и съставни хетерозиготни мутации в гена на ASPM (MCPH5; OMIM # 605481) представляват до 40% от първичните случаи на MCPH както в семейства на близки, така и на неконсулти [8]. ASPM (Abnormal Spindle Microtubule Assembly) протеин е част от комплекс от майки центриоли; той регулира биогенезата на центриола по време на неврогенезата, апикалния комплекс и клетъчната съдба [9].

Тук представяме случай на първична микроцефалия със семейни рецидиви. Този случай е открит в район Khabezsky на Карачаево-Черкеската република, Русия, обитаван от приблизително 30 000 жители с преобладаващо черкезки произход (95,2%).

Представяне на дело

основният

Родословие на семейството

Резултати от последователността на Sanger

Важно е, че хомозиготни и съединени хетерозиготни мутации на загуба на функция в гена ASPM са описани преди това при пациенти с автозомно-рецесивен първичен MCPH тип 5 (OMIM # 608716). ASPM: мутация p.Tyr462 * не е била открита по-рано в публично достъпните контролни кохорти (база данни за агрегиране на генома), както и в 202 контролни хромозоми, съвпадащи с популацията (скринирани от PCR-RFLP). Ето защо заключаваме, че според критериите на ACMG, по отношение на силата на кумулативните доказателства, тази мутация трябва да се разглежда като патогенна [15]. Тъй като мутацията причинява образуването на преждевременния стоп кодон - p.Tyr462 * - иРНК трябва да бъде цел за медиирано от глупости разпадане на иРНК (NMD), водещо до нулевия алел [16].

Тъй като тази мутация се е появила в хомозиготно състояние в пробанда, около мутацията се извършват оценки на дължината на региона на хомозиготност (ROH) според състоянията на алтернативни алели на чести SNP, обхванати от данни за секвениране на клинични екзоми. Установихме, че в това черкезко семейство регионът ROH се разпространява най-малко от rs79351096 до rs4950927, с минимална дължина 6,2 Mb. Всъщност дължината на ROH региона може да бъде дори по-голяма, тъй като клиничните данни за екзома, използвани за неговата оценка, обхващат само кодиращи последователности на гени, свързани с наследствени заболявания.

Дискусия

Заключения

Представеният тук пробанд първоначално е диагностициран със синдром на Seckel поради първична микроцефалия, тежко умствено забавяне и характерни черти на лицето. Този фенотип не е често срещан в описаните случаи на първична микроцефалия, тъй като интелектуалното увреждане обикновено е по-тежко при синдром на Seckel, както и характерни черти на лицето, което може да съответства на относителното щадене на средно-лицевите структури в сравнение с останалата част на главата. Високопроизводителното секвениране на клинично значими гени в пробандата не идентифицира кандидат-нуклеотидни варианти в нито един ген, свързан със синдрома на Seckel. Единствената мутация, идентифицирана в това семейство, е изместваща рамка делеция на единичен нуклеотид, засягаща ASPM гена. Доколкото ни е известно, досега не са мутирани ASPM мутации с подобни на Seckel фенотипове. Следователно, нашето наблюдение разширява фенотипната хетерогенност на MCPH и подкрепя възгледа за MCPH и синдрома на Seckel като клиничен континуум.

Финансиране

Публикуването на тази статия е финансирано от Руската научна фондация [грант номер 17-15-01051].

Наличност на данни и материали

Наборите от данни, използвани и/или анализирани по време на настоящото проучване, са достъпни от съответния автор при разумна заявка.

Относно тази добавка

Тази статия е публикувана като част от BMC Medical Genomics Volume 11 Supplement 1, 2018: Избрани статии от Беляевска конференция 2017: медицинска геномика. Пълното съдържание на добавката е достъпно онлайн на https://bmcmedgenomics.biomedcentral.com/articles/supplements/volume-11-supplement-1.

Принос на авторите

AVM извършва молекулярно-генетични експерименти, анализира и интерпретира данните за пациентите, пише ръкописът. FAK анализира и интерпретира HTS данните на пациента. AKM събра проби. TAV допринесе за анализа на данните за пациентите, подготви ръкописа. VVK, VAG, ELD извършиха клиничен преглед на пациента. SIK и RAZ разработиха проучването и помогнаха за надзора на проекта. Всички автори прочетоха и одобриха окончателния ръкопис.

Бележки

Етично одобрение и съгласие за участие

Клиничното и молекулярно генетично проучване е проведено в съответствие с Декларацията от Хелзинки и одобрено от Институционалния съвет за преглед на Федералната държавна бюджетна институция „Изследователски център за медицинска генетика“, Москва, Русия, с писмено информирано съгласие, получено от всеки участник и/или техния законен представител, според случая.

Съгласие за публикуване

Съгласието за публикуване е получено от законния настойник на пациента.

Конкуриращи се интереси

Авторите заявяват, че нямат конкуриращи се интереси.

Бележка на издателя

Springer Nature остава неутрален по отношение на юрисдикционните претенции в публикувани карти и институционални принадлежности.