Джъстин Чапман

1 Pfizer Inc., Сан Диего, Калифорния, САЩ,

ранното

Филип Д. Майлс

2 Отдел по ендокринология и метаболизъм, Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния, Съединени американски щати,

Jachelle M. Ofrecio

2 Отдел по ендокринология и метаболизъм, Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния, Съединени американски щати,

Яап Г. Нийлс

3 Inserm U907, Университет на Ница-София Антиполис, Ница, Франция,

Джоузеф Г. Ю.

2 Отдел по ендокринология и метаболизъм, Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния, Съединени американски щати,

Джейми Л. Резник

4 Катедра по репродуктивна медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния, САЩ,

Джейсън Уилкс

2 Отдел по ендокринология и метаболизъм, Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния, Съединени американски щати,

Сасвата Талукдар

2 Отдел по ендокринология и метаболизъм, Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния, Съединени американски щати,

Дивия Тапар

2 Отдел по ендокринология и метаболизъм, Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния, Съединени американски щати,

Кристен Джонсън

2 Отдел по ендокринология и метаболизъм, Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния, Съединени американски щати,

Дороти Д. Сиърс

2 Отдел по ендокринология и метаболизъм, Катедра по медицина, Калифорнийски университет, Сан Диего, Ла Хола, Калифорния, Съединени американски щати,

Замислил и проектирал експериментите: JC PDM DDS. Изпълнява експериментите: JC PDM JMO JGN ST DT KJ DDS. Анализирани данни: JC PDM ST DT KJ DDS. Допринесени реагенти/материали/инструменти за анализ: JGY JLR JW DDS. Написа хартията: JC PDM DDS.

Резюме

Заден план

Инсулиновата резистентност се проявява в мускулите, мастната тъкан и черния дроб и е свързана с възпаление на мастната тъкан. Клетъчните компоненти и механизми, които регулират появата на индуцирана от диетата инсулинова резистентност, не са ясно определени.

Методология и основни констатации

Заключения

Отчетените от нас фенотипове OPN KO отразяват защитата от инсулинова резистентност, свързана с промени в биологията на адипоцитите и възпалителен статус на мастната тъкан. OPN е ключов компонент в развитието на HFD-индуцирана инсулинова резистентност.

Въведение

Инсулиновата резистентност, свързана със затлъстяването, стареенето и диабет тип 2, е все по-разпространено заболяване, което засяга скелетните мускули, черния дроб, мастната тъкан и имунните клетки. При модели на хора и гризачи затлъстяването и инсулиновата резистентност са свързани с инфилтрация на макрофаги и възпаление в мастната тъкан, включващи секрецията на възпалителни цитокини [1] - [3]. Възпалението на мастната тъкан уврежда инсулиновата сигнализация чрез отрицателна обратна връзка чрез активирани с цитокини JNK, IKKβ и SOCS пътища [1]. Тиазолидиндионите (TZD) се използват за лечение на инсулинова резистентност при различни патологични състояния, включително диабет тип 2, синдром на поликистозните яйчници и „синдром X“ [4], [5]. TZD са лиганди за активиран от пероксизома пролифератор гама рецептор (PPARγ), което е критично за поддържане на правилния метаболизъм в инсулиновите целеви тъкани [6]. PPARγ регулира експресията на много гени, въпреки че точните PPARγ целеви гени, които модулират инсулиновата чувствителност, все още не са идентифицирани.

Храненето с високо съдържание на мазнини (HFD) е често срещан начин за предизвикване на инсулинова резистентност при гризачи, който бързо причинява прогресивна метаболитна дисфункция [7], [8]. Инсулиновата резистентност в сърцето, мастната тъкан, черния дроб и мускулите, хипертрофията на мастната тъкан и възпалителната клетъчна инфилтрация и хиперинсулинемията се наблюдават стабилно още през 1-3 седмици HFD, с минимално до никакво общо наддаване на телесно тегло [7], [9 ] - [13]. След продължително HFD (16–20 седмици) тези фенотипове са много по-изразени и придружени от други тежки метаболитни нарушения, включително дислипидемия и съхранение на ектопични триглицериди, хипоадипонектинемия, хипоксия на мастната тъкан, клетъчна смърт и ремоделиране, бета-клетъчна декомпенсация, лека хипергликемия и влошаване на сърдечната функция [7], [8], [11]. Ключовите молекули, участващи в ранните етапи на HFD-индуцирана инсулинова резистентност и възпаление на мастната тъкан и инфилтрация на макрофаги, не са добре характеризирани. Последните проучвания показват важна роля на остеопонтина (OPN) в инсулиновата резистентност и набирането на макрофаги и регулирането на възпалението в съдовата и мастната тъкан [14], [15].

Материали и методи

Изследвания на човешка проба

Използвани са архивни проби от РНК на човешка мастна тъкан, изолирани в хода на предходно клинично проучване [20]. Тук са съставени клинично съпоставени по предмет клинични данни, свързани с пробите на мастната тъкан и корелирани с данните за експресия на OPN иРНК. В предходното проучване петима слаби, чувствителни към инсулин и шест пациенти със затлъстяване, резистентни към инсулин, са лекувани с пиоглитазон (45 mg/ден) в продължение на три месеца. Клиничните характеристики на субектите са показани в Таблица 1. Преди и след лечението с пиоглитазон се взема биопсия на подкожна мастна тъкан от всеки субект и се замразява бързо в течен азот, непосредствено преди 5 часа 60mU/m 2/min изследване на хиперинсулинемично-евгликемична скоба. Взети са изходни плазмени проби и са извършени хиперинсулинемично-евгликемични скоби сутрин след 10 часа бързо, както беше описано по-рано [20]. Експерименталният протокол и пробните проучвания са одобрени от Институционалния съвет за преглед на Калифорнийския университет, Програма за защита на човешките изследвания в Сан Диего. Информирано писмено съгласие беше получено от всеки субект.