Bannister CA, et al. Diabetes Obes Metab. 2014; doi: 10.1111/dom.12354.
Barzilai N, et al. Cell Metab. 2016; doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.011.
Чан А.Т. Лансет Онкол. 2016; doi: 10.1016/S1470-2045 (16) 00006-1.
Ng TP, et al. J Alzheimers Dis. 2014; doi: 10.3233/JAD-131901.
Tseng CH. Eur J Ендокринол. 2012; doi: 10.1530/EJE-12-0369.

освен

Успешно добавихте към сигналите си. Ще получите имейл, когато бъде публикувано ново съдържание.

Успешно добавихте към сигналите си. Ще получите имейл, когато бъде публикувано ново съдържание.

Не успяхме да обработим вашата заявка. Моля, опитайте отново по-късно. Ако продължите да имате този проблем, моля, свържете се с [email protected].

През последните 2 десетилетия метформинът се превърна в основата на лечението на диабет тип 2 и сега е препоръчителното лекарство от първа линия за лечение на болестта в САЩ и по света.

Предлаган в САЩ от 1995 г., метформинът е привлекателна терапия както за клиницисти, така и за пациенти. Проучванията установяват, че агентът е безопасен и ефективен и на около 4 долара за едномесечно снабдяване с генерика, тази опция е достъпна в момент, когато много лекарства, отпускани по лекарско предписание, са недостъпни за някои пациенти.

„Метформин е първото лекарство по избор, според всички стандарти“, Oluwaranti Akiyode, PharmD, RPh, BCPS, CDE, професор и клиничен фармацевт от фармацевтичното училище в Хауърд, каза пред Endocrine Today. „Рядкост е всички експерти да се съгласят за нещо. Той е изпитан във времето, доказан, има добра ефикасност, добър профил на безопасност и е евтин. Метформин съществува много преди да дойде в Съединените щати. Ето защо намирам за невероятно, че имаме само едно лекарство от този клас. "

Ново изследване предполага, че метформин може да има обещание при лечението или предотвратяването на цял набор от състояния при пациенти със и без диабет тип 2. Проучванията показват, че метформин може да бъде кардиопротективен при пациенти с диабет и полезен при наличие на стабилна застойна сърдечна недостатъчност. Агентът може също да помогне за увеличаване на честотата на бременност при синдром на поликистозните яйчници, да осигури ползи от рак на гърдата и простатата и да предложи невропротекция, която може да намали деменцията и риска от инсулт, каза Akiyode.

/media/images/news/print/endocrine-today/2017/02_february/barzilar_nir1.jpg "/> Д-р Нир Барзилай изследва дали метформин може да насочи и забави стареенето, за да намали честотата на свързаните с възрастта заболявания като цяло, вместо просто да намали честотата на диабета. Снимката е предоставена от Медицинския колеж Алберт Айнщайн, отпечатана с разрешение.

Нир Барзилай, д-р, ендокринолог и директор на Института за изследване на стареенето към Медицинския колеж "Алберт Айнщайн", заяви, че се надява да работи с FDA за провеждане на проучване на метформин на NIH/Американската федерация за изследване на стареенето по-късно тази година - Насочване на стареенето с метформин (TAME) - което ще демонстрира способността на агента да забави появата на съпътстващи заболявания, свързани със стареенето, като по този начин намали периода на заболеваемост в края на живота.

„Ако метформин може да насочи и забави стареенето, приложението му трябва да бъде свързано с по-малко заболявания, свързани с възрастта като цяло, а не просто с намалена честота на едно заболяване“, пишат Барзилай и колеги в проучване, публикувано в броя на Cell от юни 2016 г. Метаболизъм. „Данните от няколко рандомизирани клинични проучвания и множество наблюдателни проучвания предоставят доказателства за такъв ефект, който не би се очаквал само от понижаване на глюкозата.“

Endocrine Today разговаря с експерти, които обсъдиха последните изследвания, демонстриращи недиабетните ползи от метформин и теориите за възможните механизми.

История, механизъм на метформин

Използването на това, което в крайна сметка ще се превърне в метформин, датира от Средновековието, когато билкарите за първи път извличат екстракти от Galega officinais, растение, известно алтернативно като френски люляк, фалшиво индиго и испанска еспарцета, за лечение на често уриниране. Активната съставка на растението - гуанидин - е изолирана за първи път през 1800 г., а по-късно е синтезирана като по-малко токсичен метформин. Лекарството е одобрено във Франция и Обединеното кралство съответно през 1957 и 1958 г., но ще изминат още 37 години, преди FDA да одобри агента за употреба в Съединените щати.

Въпреки първоначалната резистентност към лекарството, FDA напоследък е по-отворена за разглеждане на проучвания, които биха могли да изследват други показания за метформин, чрез опити като TAME.

„FDA показа нарастваща гъвкавост през последните години по отношение на метформин, изненадващо, като се има предвид първоначалното му положение през 80-те години, когато се зарече никога да не одобрява лекарството,“ Алън Дж. Гарбър, доктор по медицина, FACE, главен медицински редактор на Endocrine Today, каза в интервю. "Това беше изненадващо твърда позиция, която не беше задължително основана на науката за наблюдения, но беше свързана с доста стряскащата токсичност на братовчед на [лекарството], фенформин." Phenformin беше изтеглен от повечето пазари в края на 70-те години на миналия век поради висок риск от лактатна ацидоза при пациентите.

Изследванията показват, че метформин намалява производството на глюкоза в черния дроб, намалява абсорбцията на глюкоза в червата и подобрява инсулиновата чувствителност чрез увеличаване на периферното усвояване и използване на глюкозата. За разлика от сулфонилурейните продукти, метформин не причинява хипогликемия или хиперинсулинемия; секрецията на инсулин остава непроменена, докато нивата на инсулин на гладно и еднодневният плазмен инсулинов отговор могат да намалят.

Метформин се използва най-често за лечение на диабет тип 2, самостоятелно или в комбинация с други агенти, но се използва и извън етикета като лечение за преддиабет, гестационен диабет и СПКЯ.

„Има някои други употреби за метформин извън етикета, за които нямаме сериозни доказателства, но там, където може да има потенциал, като свързана с ХИВ липодистрофия“, каза Акийоде. „При пациенти на атипични антипсихотични лекарства те могат да получат някои странични ефекти, свързани с инсулиновата резистентност. Поради тази причина тези пациенти могат да обмислят използването на метформин. Той може също да има роля в метаболитния синдром и е изследван интензивно при неалкохолна мастна чернодробна болест, въпреки че пиоглитазонът може да има по-силна роля там. "

Как точно действа метформин за насочване на тези други състояния, остава неясно, каза Akiyode и не всеки пациент ще реагира на лекарството по същия начин.

Десетилетия след одобрението му, каза Гарбер, механизмът остава слабо разбран.

„Никой не знае как действа метформин“, каза той. „Ето, имате констатация за Нобелова награда, ако някой излезе с нея.“

„Метформин, както всяко лекарство, води до спектър от реакции“, каза Гарбър. „Една четвърт от популацията пациенти се справя изключително добре. Половината от населението се справя доста добре, а една четвърт от пациентите изобщо не се справят добре. "

Вариант за затлъстяване

Д-р Шрирам Мачнини, от Масачузетската болница в Бостън, припомни наскоро пациент със затлъстяване, който в продължение на години се бореше да отслабне, включително опити за промяна на начина на живот и множество лекарства за отслабване. Антипсихотично лекарство, което той взе допълнително, допринесе за увеличаването на теглото му, каза Machineni.

В крайна сметка комбинация от метформин и лоркасерин (Belviq, Eisai) работи за пациента, който оттогава поддържа загуба на тегло от 50 фунта.

Тези резултати, каза Machineni, са специфични за пациента, тъй като метформинът е ефективен за противодействие на наддаването на тегло от антипсихотични средства. И все пак резултатите от загуба на тегло с метформин понякога са добре дошла изненада.

„Интересното е, че когато използвам метформин в група от 10 пациенти, около седем от тях или не губят тегло, или губят незначителни количества тегло“, каза той пред Endocrine Today. „Но тримата, които реагират, реагират много драматично. Те ще кажат: „В деня, в който започнах да приемам метформин, се почувствах различно.“ Може да има нещо общо с централните ефекти на метформин, когато той е в състояние да премине през кръвно-мозъчната бариера чрез органичния катионен транспортер (OCT2).

„Всъщност не знаем как и защо работи при тези хора“, каза Мачни. „Трябва да започнем да търсим маркери, за да идентифицираме по-добре отговорилите. Тези хора реагират драстично и реагират, както биха реагирали на всяко друго лекарство за отслабване на пазара. "

Метформин не е показан за отслабване. В проучването на Националната програма за профилактика на диабета, проведено между 1996 и 1999 г., участниците с преддиабет, на които е назначена терапия с метформин, са загубили малко тегло (средно 2,1 kg), но по-малко от тези, назначени за интервенция в начина на живот (средно, 5,6 kg) и далеч по-малко от 5% средна загуба на тегло обикновено се изисква, за да се посочи лекарството за отслабване.

„Според моя опит с популацията от пациенти, която виждам, те не губят тегло от нея“, каза Акиоде. „Но литературата поддържа, че метформин е неутрален спрямо теглото. Някои хора може да изпитат малка загуба на тегло, но не е достатъчно да го рекламират като наркотик за затлъстяване. "

Въпреки че групата на реагиращите е несъразмерно малка, Machineni каза, че използването на метформин като първоначален избор от първа линия за затлъстяване си струва, самостоятелно или в комбинация с други агенти, отчасти поради ниската цена и безопасността на лекарството.

„Предварително се занимавам с пациенти и им казвам цифрите“, каза Мачни. „Понякога те казват:„ Не искам да преминавам през това, искам нещо по-мощно отпред. “И така, провеждаме тази дискусия и вземаме най-доброто решение заедно, но метформинът се оказва първото лекарство, което се използва при много хора, в зависимост от това какви други медицински състояния имат. "

Ползи против стареене

Други нововъзникващи данни сочат, че метформинът може да запази когнитивната функция и да намали смъртността, каза Барзилай.

В анализ на 365 възрастни на възраст поне 55 години, участващи в Сингапурските проучвания за надлъжно стареене, Tze Pin Ng, MD, MBBS, на програмата за геронтологични изследвания в Националния университет в Сингапур, а колегите са оценили връзката между употребата на метформин и ненузията с когнитивно увреждане (определено от оценката на Mini-Mental State Examination) и стратифицирани по продължителност на употреба (6 години, n = 114; > 6 години, n = 90). Резултатите, публикувани в изданието от януари 2014 г. на Journal of Alzheimer's Disease, показват, че употребата на метформин е обратно свързана с когнитивно увреждане при надлъжен анализ (OR = 0,49; 95% CI, 0,25-0,95) и че най-ниският риск за когнитивно увреждане е свързано с употребата на лекарството за повече от 6 години при анализ на напречното сечение (OR = 0,3; 95% CI, 0,11-0,8) и надлъжен анализ (OR = 0,27; 95% CI, 0,12-0,6).

В наблюдателно проучване от ноември 2014 г., публикувано в „Диабет, затлъстяване и метаболизъм“, Кристиан А. Банистър, магистър, на Кокрановския институт за първична грижа и обществено здраве към Университета в Кардиф, изследва прогресията до обща смъртност сред 78 241 пациенти с диабет тип 2, лекувани с метформин, 12 222, лекувани със сулфонилурейни продукти и 90 463 контроли без диабет, използвайки данни от UK Clinical Practice Изследване на Datalink.

Изследователите установиха, че пациентите, лекувани с монотерапия с метформин, имат по-голяма преживяемост спрямо съпоставени, недиабетни контроли (некоригирани нива на смъртност съответно 14,4 и 15,2 на 1000 човеко-години), докато тези, лекувани със сулфонилурейни продукти, имат намалена преживяемост спрямо съпоставени контроли (некоригирана смъртност проценти от 50,9 и 28,7 смъртни случая на 1000 човеко-години, съответно).

„Това подкрепя позицията на метформин като терапия от първа линия и предполага, че метформинът може да донесе полза при недиабет“, пишат изследователите.

Барзилай заяви, че се надява да проучи подобни констатации в TAME. Изследователите, подкрепени от Американската федерация за изследване на стареенето, планират да наемат 3000 възрастни на възраст от 65 до 79 години в 14 центъра в Съединените щати, измервайки времето до ново настъпване на сложен резултат, който включва CV събития, рак, деменция и смъртност над 5 години.

„Истинският риск за диабет е стареенето“, каза Барзилай. „Остаряването е хилядократен риск, докато затлъстяването е осемкратен риск. Няма сравнение. От моя гледна точка, ако имате някакво подобрение при една болест, просто обменяте една болест с друга, освен ако не се насочите към стареенето. Стареенето е мишена за диабет точно толкова, колкото са специфичните лекарства.

„Считам метформин за инструмент“, каза той. „Метформинът ще бъде избор от първа линия, а след това ще има и други лекарства, които в комбинация с метформин ще стават все по-добри и по-добри, точно както лекарствата за диабет се подобряват и лекарствата за хипертония и холестерола се подобряват. Нуждаете се от фармацевтични продукти, за да се включите [с анти-стареещи терапии] и те не са в играта сега. "

Смъртност, свързана с рак

Епидемиологичните проучвания показват, че употребата на метформин може да бъде свързана както с намалена честота на рак, така и със смъртност. В проучване от септември 2012 г., публикувано в European Journal of Endocrinology, Chin-Hsiao Tseng, д-р, д-р, на Националния тайвански университетски колеж по медицина, Тайпе и колегите му анализираха данни от 493 704 мъже и 502 139 жени без рак на дебелото черво, обхванати от националното здравно осигуряване от 2003 до 2005 г., оценявайки дали употребата на метформин има защитен ефект. Въпреки че пациентите с диабет са имали по-висок риск от развитие на рак на дебелото черво, пациентите, на които е назначен метформин, са с 27% намален риск, според изследователите. Сравнявайки пациентите с диабет за по-малко от 1 година, между 1 и 2 години и поне 3 години с пациенти без диабет, коригираните RR са 1.308 (95% CI, 1.02-1.679), 1.087 (95% CI, 0.9-1.313) и 1.185 (95% CI, 1.055-1.33), съответно. Продължителността на употребата на метформин показва обратна тенденция, според изследователите, с RR от 0,643 (95% CI, 0,49-0,845) при потребители в продължение на най-малко 3 години спрямо нетрезерите.

"Метформинът ясно влияе на AMP-активирана протеинкиназа, която въздейства на генерирането на митохондриална енергия и може да лиши злокачествените, неефективни клетки от енергия и следователно да намали потенциалния им темп на растеж", каза Гарбър. „Въпреки че някои от наблюденията [с метформин] предполагат не просто [предотвратяване] прогресия на рака, а честота на рак, което може да предполага по-широки ефекти от простото лишаване от енергия.“

В коментар на фаза 3 рандомизирано контролирано проучване за оценка на ролята на метформин като защитен агент, публикуван през март 2016 г. в The Lancet Oncology, Андрю Т. Чан, доктор по медицина, MPH, доцент по медицина в Харвардското медицинско училище и програмен директор на програмата за обучение по гастроентерология в Общата болница в Масачузетс, отбеляза, че механистичната обосновка за противораков ефект на метформин е убедителна.

„Има голям интерес към метформин за профилактика на рака до голяма степен, защото има доказателства в човешките популации, че хората, които приемат метформин, имат по-малък риск от развитие на рак“, каза Чан пред Endocrine Today. „Паралелно с тези данни има експериментални открития, които подкрепят директен ефект на метформин върху специфични пътища, които медиират или насърчават рака. Както в животински модели, така и в клетъчни линии е показано, че метформинът може да инхибира някои от ключовите стъпки, които са важни за растежа на туморите, като насърчаване на клетъчния растеж, подвижност, инвазия и миграция. Има интерес, тъй като тези два потока от данни са се събрали, за да подкрепят потенциала на метформин за превенция на рака. "

Предполага се, че има няколко механизма, които обясняват какво може да се случва, каза той. Най-известната теория е идеята, че метформин активира специфична протеин киназа, която регулира надолу сигналния път mTOR, който е важен за метаболизма на туморните клетки.

„В по-широк план има някои доказателства, че самият инсулин - и свързаните с него инсулин - може да насърчи ракови заболявания“, каза Чан. „И така, има мисълта, че метформинът модулира инсулина и сенсибилизира клетките към инсулин и това също може да има нещо общо с неговите ефекти. Не мисля, че има определен механизъм, който е установен, но има няколко потенциални механизма, които могат да бъдат правдоподобни. "

Пренасочването на често използвани лекарства, като метформин, за профилактика на рака е привлекателно по няколко причини, каза той.

„Едно е, че имаме богат опит в употребата на тези лекарства“, каза Чан. „Знаем много за това, което правят и за профила им на странични ефекти. От гледна точка на клиничната практика хората са по-запознати с тези средства и им е по-удобно да ги използват. И така, ние разгледахме различни възможности въз основа на доказателствата там и се фокусирахме върху лекарства, които изглежда са свързани с нисък риск от рак, като аспирин и метформин.

„Трябва да мислим за метформин като за две възможни роли“, каза той. „Единият е в превенцията на рака, а другият е в лечението на рак. Може да има припокриващи се механизми или да има различни механизми. Но има нужда от проучвания, разглеждащи и двата сценария, тъй като има и обещаваща роля за метформин и при двата. " - от Реджина Шафер

Препратки:

Bannister CA, et al. Diabetes Obes Metab. 2014; doi: 10.1111/dom.12354.
Barzilai N, et al. Cell Metab. 2016; doi: 10.1016/j.cmet.2016.05.011.
Чан А.Т. Лансет Онкол. 2016; doi: 10.1016/S1470-2045 (16) 00006-1.
Ng TP, et al. J Alzheimers Dis. 2014; doi: 10.3233/JAD-131901.
Tseng CH. Eur J Ендокринол. 2012; doi: 10.1530/EJE-12-0369.

За повече информация:

Oluwaranti Akiyode, PharmD, RPh, BCPS, CDE, може да се достигне в фармацевтичния колеж на Хауърд, 2300 Fourth St., NW, Вашингтон, окръг Колумбия 20059; имейл: [email protected].

Нир Барзилай, д-р, може да се достигне в Медицински колеж Алберт Айнщайн, 1300 Morris Park Ave., сграда Белфер, # 701, Бронкс, Ню Йорк 10461; имейл: [email protected].

Андрю Т. Чан, доктор по медицина, MPH, може да се достигне в Обща болница в Масачузетс, Стомашно-чревно отделение, GRJ-722, 55 Fruit St., Бостън, Масачузетс 02114; имейл: [email protected].

Алън Дж. Гарбър, доктор по медицина, FACE, може да се достигне в Baylor Clinic, 6620 Main St., Suite 1100, Houston, TX 77030; имейл: [email protected].

Д-р Шрирам Мачнини, може да се достигне в Масачузетската болница, 55 Fruit St., Бостън, Масачузетс 02114; имейл: [email protected].

Оповестяване: Garber докладва за консултации за Intarcia и Novo Nordisk. Machineni съобщава, че служи като образователен консултант за Ethicon, подразделение на Johnson & Johnson. Akiyode, Barzilai и Chan не съобщават за съответните финансови оповестявания.

Щракнете тук, за да прочетете „Трябва ли метформинът да бъде първият избор на терапия при лечение на диабет тип 2?“