•  

Катедра по медицина, Медицински факултет на Университета Емори, Атланта, Джорджия

Настоящ адрес: Департамент по хранене, Университет на Северна Каролина в Chapel Hill, Chapel Hill, Северна Каролина.

Департамент по хранене, Университет на Северна Каролина в Chapel Hill, CB # 7461 McGavran ‐ Greenberg Hall, Chapel Hill, NC 27599. E-mail: [email protected] Търсене на още статии от този автор

Катедра по медицина, Медицински факултет на Университета Емори, Атланта, Джорджия

Катедра по медицина, Медицински факултет на Университета Емори, Атланта, Джорджия

Катедра по медицина, Медицински факултет на Университета Емори, Атланта, Джорджия

Настоящ адрес: Департамент по хранене, Университет на Северна Каролина в Chapel Hill, Chapel Hill, Северна Каролина.

Департамент по хранене, Университет на Северна Каролина в Chapel Hill, CB # 7461 McGavran ‐ Greenberg Hall, Chapel Hill, NC 27599. E-mail: [email protected] Търсене на още статии от този автор

Катедра по медицина, Медицински факултет на Университета Емори, Атланта, Джорджия

Катедра по медицина, Медицински факултет на Университета Емори, Атланта, Джорджия

Резюме

Обективен: Изследване на ефекта от диетичното отслабване, промяна на позата и орално натоварване с глюкоза върху активността на серумния ангиотензин-конвертиращ ензим (ACE) при затлъстели възрастни.

Методи и процедури за изследване: Шестнадесет затлъстели възрастни мъже и жени със среден индекс на телесна маса от 35,7 ± 4,3 kg/m 2 са изследвани след 1 седмица на поддържаща енергийна диета и след 5 седмици на идентична, но 40% намалена енергийна диета, осигурена от Общ център за клинични изследвания (GCRC). АСЕ активността беше измерена спектрофотометрично. Активността на плазмения ренин и серумният алдостерон са измерени чрез радиоимунологичен анализ.

Резултати: Всички пациенти са отслабнали със средно намаление на телесното тегло от 7,0 ± 2,1 kg или 6 ± 3% от първоначалното телесно тегло (стр

Въведение

Положителната връзка между телесното тегло и кръвното налягане е обект на многобройни изследвания ((1), (2)), но не е установена ясна етиологична връзка между затлъстяването и хипертонията. Усилията за идентифициране на причинно-следствените фактори при свързаната със затлъстяването хипертония са насочили вниманието към ренин-ангиотензин алдостероновата система (RAAS) ((3)). Определянето на компонентите на RAAS преди и след сериозно ограничаване на калориите показва, че плазмената активност на ренин (PRA) и нивата на алдостерон намаляват с диетична загуба на тегло ((4), (5)).

По-нови данни сочат, че ангиотензин-конвертиращият ензим (АСЕ) се увеличава при затлъстелите ((6)), но ефектът от загубата на тегло върху АСЕ не е докладван. ACE е свързана с плазмената мембрана цинкова металопептидаза, открита главно в съдовите ендотелни клетки ((7)). Функционално, АСЕ генерира биологично активен ангиотензин II от ангиотензин I и инактивира вазодилататора брадикинин. Циркулиращите нива на имунореактивен АСЕ, които корелират силно с АСЕ активността, се получават от протеолитично разцепване на АСЕ, свързано с плазмената мембрана ((8)). Въпреки високата степен на индивидуална вариация на АСЕ при мъжете, в рамките на даден индивид нивата на АСЕ са стабилни и не варират в зависимост от възрастта ((8)). Едно от обясненията за междуиндивидуалната променливост е, че нивата на АСЕ са силно модифицирани от общ полиморфизъм в 16-ия интрон на гена АСЕ ((9)). Този 287-bp полиморфизъм за вмъкване/изтриване обяснява между 28% и 44% от вариацията на нивата на АСЕ в кръвта между индивидите. Хомозиготният делеционен полиморфизъм (DD) дава най-високите нива на АСЕ и е свързан с повишен риск от инфаркт на миокарда в някои проучвания ((10), (11)) и без свързан риск в други ((12), (13)) . Не е постигнат консенсус, който да обясни несъответствието в описаните по-горе изследвания.

В това проучване нашата цел беше 2-кратна: (1) да се определи ефектът от умерената диетична загуба на тегло върху серумната АСЕ активност и (2) да се идентифицират други модификатори на АСЕ активността, като перорално натоварване на глюкоза и стойка при здрав затлъстял възрастен мъже и жени. Ние съобщаваме, че ACE активността в легнало положение на седалката е намаляла с 23% след умерена загуба на тегло в диетата, увеличава се с вертикална постурална промяна и не е повлияна от перорално натоварване.

Методи и процедури за изследване

Субекти

Участниците бяха наети чрез публикувани флаери в района на университета Емори. Бяха записани последователни допустими предмети, отговарящи на критериите за изследване. Критериите за включване са възраст (от 25 до 45 години), индекс на телесна маса (ИТМ; 30 до 42 kg/m 2), стабилно телесно тегло (

Протокол

Разходът на енергия в покой се измерва с директна калориметрия, а общият разход на енергия за 24 часа се изчислява въз основа на разхода на енергия в покой и времето, прекарано в леки, умерени или високи нива на физическа активност ((15)). Калориите за поддържане на диетата на ден се равняваха на изчисленото 24-часово определяне на енергийните разходи. Субектите са били поставени на поддържаща енергийна диета за 7 дни, съставена от 55% въглехидрати, 20% протеини, 25% мазнини и 150 mEq натрий. Редуциращата диета е пропорционално идентична по състав на макроелементите на диетата с олово, но съдържа 40% по-малко калории. Всички ястия бяха приготвени от кухнята на GCRC и предоставени на участниците с указания как да приготвят храната за амбулаторна консумация. За оценка на съответствието е използван диетичен дневник.

Аналитично определяне

Инсулинът, плазмената активност на ренина (ангиотензин I поколение) и алдостеронът се измерват чрез радиоимуноанализ в референтна лаборатория. Активността на АСЕ се определя колориметрично, като се използва хипурил-глицил глицин като субстрат, както е описано по-рано ((16), (17)). Обхватът на линейното откриване се простира до 900 U/L, а долната граница на откриване е 4 U/L. Коефициентът на вариация в рамките на анализа е 3,4%, а интерактивният анализ е 4,6%.

Статистически анализ

Резултатите са изразени като средни стойности ± SD. Средствата са сравнени по сдвоени студентски т тест и връзката между сдвоени x ‐ y Стойностите се определят от коефициента на корелация на Pearson, използвайки статистическия софтуер на SAS (Cary, NC). A стр стойност

Резултати

Изследваната група от 16 души включва 12 жени, 4 мъже, 9 афроамериканци, 6 бели и 1 корейски американец със средна възраст 37,9 ± 5,6 години. Цялата група е била заседнала (редовна физическа активност 2 на изходно ниво и е намаляла до 33,3 ± 4,3 kg/m 2 със загуба на тегло (Таблица 1). Намалението на теглото е 7,0 ± 2,1 kg или 6,3 ± 3,1% от първоначалното тегло. Систолна кръв налягането спадна от 119,6 ± 13,7 на 110,1 ± 6,7 mm Hg (стр = 0,02), а диастоличното кръвно налягане намалява от 83,1 ± 11,1 на 74,9 ± 8,2 mm Hg (стр = 0,006) след отслабване. Глюкозата не се е променила, но инсулинът на гладно е намалял значително (стр = 0,0002). Двадесет и четири-часовите нива на натрий в урината не се различават преди и след загуба на тегло (104,0 ± 49,5 срещу 99,0 ± 47 mM/d).

Преди отслабване След отслабване стр Стойност
Тегло (кг) 98,1 ± 15,7 91,4 ± 14,9 2) 35,7 ± 4,3 33,3 ± 4,3 Таблица 2. Активност на PRA, алдостерон и АСЕ в легнало положение и в изправено положение преди и след загуба на тегло
Преди отслабване След отслабване стр Стойност
Легнало PRA (ng/mL/h) 1,13 ± 0,89 0,75 ± 0,50 0,03
Постоянна PRA (ng/mL/h) 1,95 ± 1,57 1,83 ± 1,81 NS
Легнал алдостерон (ng/dL) 10,75 ± 7,45 6,91 ± 5,36 0,04
Стоящ алдостерон (ng/dL) 24,15 ± 10,91 24,79 ± 15,89 NS
Легнал ACE (U/L) 158,2 ± 57,6 121,4 ± 47,4 15% намаление на активността на АСЕ със загуба на тегло. Постоянната активност на АСЕ се е увеличила значително преди и след загуба на тегло (Фигура 2).

диети

Връзка между съотношението между талията и бедрата (WHR) и активността на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE). Корелация на Pearsons между изходната WHR и активността на ACE, н = 16.

Промяна в активността на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) с поза. Активността на АСЕ в легнало положение се показва от отворените решетки, а активността на АСЕ в състояние на легнало състояние се показва от плътните пръти; *стр

За да се установи дали е имало връзка между промяна в кръвното налягане или инсулин на гладно с промяна в активността на АСЕ, PRA или алдостерон със загуба на тегло, са извършени линейни регресивни анализи. Няма линейна връзка между промяна в средното артериално налягане или инсулин на гладно с промяна в активността на АСЕ (Таблица 3). За разлика от това имаше статистически значимо (стр Таблица 3. Уравнения за линейна регресия на промяна в стойностите преди и след загуба на тегло

ACE PRA Алдостерон
КАРТА
Наклон 0,07 8,88 0,98
Прихващане −6.07 -5,97 -5,59
r 0,16 0,56 0,66
стр NS 0,03 0,008
Инсулин на гладно
Наклон 0,5 -0.10 0,08
Прихващане -35,2 -0,7 -3,6
r 0,06 -0,41 0,03
стр NS NS NS
  • Наклони, y ‐ отсечки и коефициенти на корелация (r) за линейни регресии са дадени. Във връзката между MAP и RAAS RAAS е независимата променлива, а MAP е зависимата променлива. Във връзката между инсулина и RAAS RAAS е зависимата променлива, а инсулинът е независимата променлива. Студентите т тест се използва за проверка на хипотезата, че наклонът е нулев. A стр

Дискусия

Представените тук данни подкрепят предишни проучвания, доказващи, че ограничаването на калориите понижава плазмената активност на ренин и нивата на алдостерон при затлъстелите ((4), (5)). Доколкото ни е известно, това е първият публикуван доклад, показващ, че диетичната загуба на тегло от всякакъв мащаб намалява активността на АСЕ. Основна разлика между по-ранните проучвания ((4), (5)) и нашето е тежестта на калоричните ограничения. Ранните проучвания поставят пациентите на много ниска диета от 320 kcal/d за период от 12 седмици. Нашите участници са получили по-малко строга диета с 40% енергийно ограничение в продължение на 5 седмици, за да доведат до умерена загуба на тегло. При тези условия не е получен обект (18)).

В съответствие с драматичния спад на систолното и диастоличното кръвно налягане, който наблюдавахме при загуба на тегло, умереното ограничение на калориите също беше достатъчно, за да предизвика намаляване на компонентите на RAAS. Както се очаква при загуба на тегло, промяната в PRA и алдостерона показва силна връзка с промяната в кръвното налягане. За разлика от това, няма връзка между промяната в активността на АСЕ и промяната в кръвното налягане. Тази дисоциация между активността на АСЕ и кръвното налягане се е случила, тъй като петима пациенти са имали спад в активността на АСЕ, но не и PRA и алдостерон, без спад в кръвното налягане. При един субект е имало понижение на кръвното налягане, но не и промяна в активността на АСЕ. Тези данни предполагат, че само намаляване на активността на АСЕ, при липса на намаление на ренин и алдостерон, не е достатъчно, за да доведе до понижаващи кръвното налягане ефекти от загубата на тегло. Данните също така предполагат, че може да има генетична променливост в отговора на активността на АСЕ на диетичната загуба на тегло.

Купър и сътр. ((6)) показа, че при популация от Ямайка затлъстелите индивиди имат по-висок ACE, отколкото не затлъстелите индивиди. В нашето проучване не видяхме корелация на активността на АСЕ с ИТМ, но нашите субекти бяха избрани в много тесен диапазон на ИТМ. Асоциацията на ACE активността с WHR, която открихме на изходно ниво, е интересна и предполага, че интраабдоминалната мастна тъкан и свързаните с нея метаболитни промени могат да бъдат по-добър индикатор за ACE активност от общата телесна мазнина или телесно тегло.

Диетичното отслабване е свързано с промени в телесния състав, хормоните, невропептидите и автономната нервна система ((19), (20)). В това проучване не е възможно да се определи точно кой от многото фактори, които се променят при загуба на тегло, са отговорни за спада в серумната АСЕ активност. Съществуват няколко правдоподобни обяснения. Последните проучвания показват в мастната тъкан на животни и хора, че всички компоненти на ренин-ангиотензиновата система, необходими за производството на ангиотензин II, присъстват в мастната тъкан ((21), (22)) и че ангиотензиногенът на мастната тъкан е по-висок при затлъстяване ), (24), (25), (26)). В рамките на мастната тъкан има няколко потенциални клетъчни източника на АСЕ. АСЕ се експресира както в микроендотела ((27)), така и в адипоцита ((28)). Не е известно до каква степен циркулиращите нива на АСЕ отразяват възможния принос на АСЕ от мастната тъкан в която и да е моделна система. Настоящото проучване е в съответствие с хипотезата, че загубата на тегло със съпътстващо намаляване на масата на мастната тъкан чрез диетични ограничения може да доведе до намалено образуване, съхранение и освобождаване на АСЕ от мастната тъкан, в резултат на което по-ниско ниво на циркулиране на АСЕ.

Една от най-изследваните хормонални промени, които се случват при загуба на тегло, е намаляването на нивата на инсулин, което отразява подобрение в инсулиновата чувствителност ((29)). В нашето проучване не открихме връзка между промяната в активността на АСЕ и промяната в инсулина на гладно. Тези резултати са в съответствие с проучване при индианци от Пима, където изследователите също не са установили връзка между изходната плазмена активност на АСЕ и инсулина на гладно ((30)). В съчетание тези данни предполагат, че промяната в активността на АСЕ с диетична загуба на тегло вероятно не зависи от подобрения в чувствителността към инсулин. Ако инсулинът регулира остро АСЕ активността, би се очаквало да се наблюдава промяна в АСЕ активността по време на оралния тест за толерантност към глюкоза, където се увеличава инсулинът при натоварване с глюкоза. Стабилните нива на ACE активност, които открихме по време на 3-часовия тест за глюкозен толеранс, подкрепят нашето заключение, че нито краткосрочните, нито дългосрочните промени в инсулина регулират ACE активността.

Активността на симпатиковата нервна система и катехоламините намаляват със загуба на тегло ((31), (32)). Активността на АСЕ в културата на съдови ендотелни клетки на човека се регулира положително чрез β-адренергична стимулация чрез цикличен аденозин монофосфат ([33], [34] Следователно намаляването на активността на АСЕ, което наблюдаваме при загуба на тегло, може да се обясни с намалена симпатико-надбъбречна стимулация. За разлика от това, увеличаването на ACE активността при субекти, преминаващи от легнало към амбулация за 1 час, предполага бързо регулиране на ACE активността. Една от възможностите е, че активирането на симпатиковата нервна система или катехоламините при постоянна стимулация на АСЕ активността. Необходими са допълнителни проучвания, за да се изследва регулирането на активността на АСЕ от катехоламините и симпатиковата нервна система по време на загуба на тегло.

Последните проучвания установиха, че лептинът може да играе роля, макар и умерена, в регулирането на кръвното налягане, вероятно чрез модулация на симпатиковата нервна система ((35)). Доказано е също, че лептинът регулира нагоре експресията на ендотелин-1 в ендотелните клетки на човешката пъпна вена ((36)). Ендотелинът е мощен вазоконстриктор, който е повишен при затлъстели мъже с хипертония и намалява със загуба на тегло ((37)). Хипотетично, намаляването на лептина със загуба на тегло може да намали ендотелина и да обясни частично или напълно намаляването на кръвното налягане, което ние и другите наблюдаваме при загуба на тегло. Необходими са обаче клинични проучвания, за да се определи дали лептинът играе роля при хипертония, предизвикана от затлъстяване.

В това проучване редуциращата диета съдържа 150 mEq натрий, което не се различава от водещата диета за поддържане на енергия. Установихме, че отделянето на натрий в урината не намалява в хода на ограничаването на диетата. Това предполага, че промяната в натриевата хомеостаза е малко вероятно да бъде отговорна за промяната в компонентите на кръвното налягане, наблюдавани при загуба на тегло. Освен това може да се очаква намаляване на ограничението на натрий с диетична загуба на тегло да се увеличи, а не да намали компонентите на RAAS ((38)).

Други съобщават, че след 6 месеца заместителна терапия с естроген/прогестагенен хормон, серумният АСЕ се намалява с 20% ((39)). В настоящото проучване само една жена е получила заместителна терапия с естрогенни хормони. Поради тези причини не можем да свържем спада на активността на АСЕ с хормонозаместителна терапия.

В заключение, данните, представени тук, показват, че активността на АСЕ е силно модифицируема чрез диетична загуба на тегло при хетерогенна група здрави мъже и жени със затлъстяване. Индуцираното от диетата намаление на активността на АСЕ, PRA и алдостерон може да играе причинно-следствена роля в медиирането на благоприятните ефекти от умерената загуба на тегло върху сърдечно-съдови заболявания.

Благодарности

Тази работа беше подкрепена от Общия клиничен изследователски център към Университета Емори M01 RR00039 и награда за клиничен асоцииран лекар за малцинства на J. B. Harp. Благодарим на всички участници в изследването и служителите на Общия център за клинични изследвания. Също така сме благодарни на покойния Джеръми Кори за неговия безценен технически опит.