Константинос Мавридис

1 Институт по молекулярна биология и биотехнологии, Фондация за изследвания и технологии-Елада, Ираклион, Гърция;

Клейта Михаелиду

2 Лаборатория по неврология, Медицинско училище, Университет на Крит, Ираклион, Гърция

Затлъстяването е добре установен рисков фактор за сърдечно-съдови заболявания (1) и диабет тип II (2). Той също така отдавна е свързан с повишен риск и смъртност при повечето видове рак (3). Парадоксално е, че високият индекс на телесна маса (ИТМ) е свързан както с намален риск от рак на белия дроб, така и с по-добър общ резултат от пациенти с рак на белия дроб. Механизмът за парадоксалната полза от затлъстяването, наблюдаван последователно в множество кохортни проучвания, наречен „парадокс на затлъстяването“, остава неясен. Хипотезите за объркващ ефект от тютюнопушенето или обратната причинно-следствена връзка поради свързана с рак загуба на тегло вече се считат за възможни разумни интерпретации, но не успяват да обяснят парадокса на затлъстяването при рак на белия дроб в неговата цялост (4,5).

По този начин въпросът все още остава: Има ли биологичен механизъм, който би могъл да обясни поне частично парадокса на затлъстяването при рак на белия дроб?

Предишни проучвания показват, че развитието и прогресирането на човешките злокачествени заболявания се благоприятства от дерегулиран клетъчен метаболизъм, който сега се счита за един от белезите на рака (6). Освен това е показано, че няколко свързани с рака гени имат важна роля в метаболитния контрол (6,7). По-специално при рак на белия дроб, гена на мастната маса и свързаното със затлъстяването (FTO), който е свързан с повишен ИТМ, също е свързан с намален риск от това злокачествено заболяване (8).

Авторите са изследвали и физиологичните ефекти на DPYSL4 върху пролиферацията на ракови клетки както in vitro, така и in vivo. Свръхекспресията на p53 или DPYSL4 в клетъчни линии на рак на белия дроб намалява инвазивната им способност върху Matrigel матрици in vitro. Освен това, in vivo проучвания, използващи модели на ксенотрансплантат на мишки и белодробни метастази показват, че експресията на DPYSL4 значително намалява туморния растеж и белодробните метастази. Едно от най-интересните открития от изследването на Nagano et al. е фактът, че р53 е значително регулиран нагоре в адипоцитите на пациенти със затлъстяване, а нивата на иРНК на DPYSL4, CDKN1A, MCP1 и IFNg също са по-високи в мастните тъкани със затлъстяване в сравнение с пациенти със затлъстяване. В допълнение, CD68-положителните клетки проявяват изразена инфилтрация в мастната тъкан на пациенти със затлъстяване и DPYSL4 е в положителна корелация с BMI и нивата на INF-γ (9). Взети заедно, тези резултати показват съществуването на връзка между p53-индуцируемия DPYSL4 и патофизиологията на рака и метаболитните нарушения, вероятно чрез неговата енергорегулираща функция.

Много интересните открития на гореспоменатото проучване, показващи, че р53 и неговите преки цели са включени в патогенезата както на рака, така и на затлъстяването, ни накараха да се запитаме дали и как мастната тъкан може да повлияе на метаболитната генна експресия при рак на белия дроб.

дроб

Потенциални биологични механизми за обяснение на парадокса на затлъстяването при рак на белия дроб: различни начини за това как затлъстелата мастна тъкан може да повлияе на тъканта на рака на белия дроб към по-малко агресивен фенотип.

Възпалението, свързано със затлъстяването, може да бъде възможно обяснение на парадокса на затлъстяването при рак на белия дроб. Затлъстялата мастна тъкан е източник на циркулиращи противовъзпалителни цитокини интерлевкин (IL) -6, IL-8, IL-1β, фактор на туморна некроза-α (TNF-α), фактор на съдов ендотелен растеж (VEGF), хемокин (CC мотив) ) лиганд 2 (CCL2) и CCL5 и интерферон (IFN) -γ (20). Nagano et al. показа (9), че съществува патофизиологична връзка между активирането на р53 и възпалителните цитокини, което води до повишаване на регулацията на DPYSL4 в човешката мастна тъкан при пациенти със затлъстяване. Би било интригуващо да се предположи, че циркулиращият възпалителен цитокин може да предизвика свръхекспресия на DP53L4, свързана с p53, до белодробни ракови клетки на затлъстели индивиди, което в крайна сметка ще доведе до супресия на тумора.

Друг път на транспорт на индуцирани от р53 молекули с противотуморни свойства от адипоцитите до прицелната тъкан (белодробни ракови клетки) ще бъде през извънклетъчните везикули (EVs). Секретираните EV могат да прехвърлят хоризонтално метаболитни промени между адипоцитите и отдалечените клетки-реципиенти. EV могат да променят молекулярните свойства на клетките реципиенти чрез придобиване на нови протеини (рецептори, ензими) или дори генетичен материал (mRNAs, miRNAs, регулиращи генната експресия) от адипоцитните клетки на произход, като по този начин служат като нов клас адипокини. Всъщност този хоризонтален трансфер се засилва при затлъстяване поради по-големия брой секретирани екзозоми и по-силния ефект на всяка отделна екзозома. Трябва да се отбележи, че както теориите, свързани с възпалението и EV, преди са били използвани за обяснение на положителни връзки между ИТМ и инициирането/прогресирането на други видове рак (20).

При рак на бъбреците, където има и парадокс на затлъстяването (21), е предложен модел на метаболитна генна регулация, който предоставя малко по-ясна механистична представа за този благоприятен ефект на затлъстяването при прогнозата на заболяването. Hakimi et al. (22) демонстрира, че тъкан от рак на бъбреците при пациенти със затлъстяване има различен модел на метаболитна генна експресия. По-точно, генът на синтазата на мастна киселина (FASN) е понижен при затлъстяване в сравнение с нормалното тегло при пациенти с рак на бъбреците и че това понижаване на регулацията предлага полза за оцеляване при пациенти със затлъстяване. Авторите предполагат, че TRAIL (TNF-свързан с индуциране на апоптоза лиганд) може да бъде възможна връзка, която обяснява как затлъстяването влияе върху метаболитната генна експресия на бъбречни тумори. TRAIL се увеличава в серума на затлъстели индивиди и може да доведе до понижаване на експресията на гена FASN (22).

Като се вземат предвид представените по-горе данни, профилът на експресия на метаболитно свързани гени, които също имат туморни супресорни свойства (DPYSL4, BTG2), идентифициран в работата на Nagano et al. (9), може да се изследва при пациенти със затлъстяване и без затлъстяване на рак на белия дроб във връзка с прогнозата на заболяването. В това бъдещо проучване би било от съществено значение да се включат измервания на основните адипокини, възпалителни цитокини, екзозоми, както и състоянието на мутация на р53 на туморите. Трябва да се вземе предвид и хистологията, като се има предвид, че затлъстяването има тенденция да повлиява различно на всеки подтип на белодробния рак (4).

Благодарности

Произход: Това е поканена редакция, поръчана от редактора на раздела Чунлин Оу (Институт за изследване на рака на Централния южен университет, Чангша, Китай).