Clinica di Endocrinologia, Azienda Ospedaliero-Universitaria

fulltext

Оспедали Риунити ди Анкона

IT – 60100 Анкона (Италия)

Тел. +39 071 887 061, факс +39 071 887 300, имейл [email protected]

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Глюкокортикоидите играят решаваща роля в енергийната хомеостаза и имат сложни и все още не напълно изяснени ефекти върху липидния метаболизъм. Глюкокортикоидите модулират експресията на приблизително 10% от човешките гени и in vitro са идентифицирани редица потенциални механизми, чрез които глюкокортикоидите регулират липидния метаболизъм.

In vivo обикновено се счита, че хроничният излишък на глюкокортикоиди е вторична причина за дислипидемия, но степента на липидни аномалии при клинични състояния е доста променлива и има много малко и противоречиви проучвания за разпространението на дислипидемия при пациенти с екзогенен и ендогенен глюкокортикоид излишък [1,2].

Няколко проучвания предполагат, че продължителната терапия с глюкокортикоиди може да причини дислипидемия. Неотдавнашно проучване сред 15 004 пациенти демонстрира, че употребата на глюкокортикоиди не е свързана с неблагоприятен липиден профил, а с по-висок холестерол на липопротеините с висока плътност (HDL) сред пациенти на възраст над 60 години [1]. Напротив, ясно е установено отношение глюкокортикоиди доза-отговор с ИТМ, триглицериди, общ холестерол и нива на липопротеини с ниска плътност (LDL) при 1707 пациенти с хипофиза на заместващо лечение с глюкокортикоиди [3].

Дислипидемията е една от характеристиките на синдрома на Кушинг при човека, включително - във връзка с централното затлъстяване - хипертония, нарушен глюкозен толеранс или диабет, инсулинова резистентност, хиперкоагулация и определя повишен сърдечно-съдов риск. При синдрома на Cushing има увеличение на циркулиращите липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и LDL, но не и липопротеини с висока плътност (HDL), с последващо повишаване на нивата на триглицеридите и общия холестерол [2]. Тези изменения се нормализират или подобряват след корекция на хиперкортизолизма. В нашата поредица от 49 пациенти със синдром на Cushing, общият и LDL холестеролът са свързани с сутрешния плазмен кортизол и с кортизолемията след тест за потискане на ниски дози дексаметазон (Dex). Интересното е, че за разлика от други проучвания и при пациенти с метаболитен синдром (това състояние споделя много характеристики със синдрома на Кушинг), нивата на HDL-холестерол не са намалени [4].

Субклиничният хиперкортизолизъм също често се свързва с инсулинова резистентност, необичайни нива на глюкоза на гладно, хипертония, затлъстяване и дислипидемия (високи триглицериди и ниски нива на HDL) [2].

Тази статия предоставя актуализация на съвременните познания за патофизиологията на глюкокортикоид-индуцирана дислипидемия, при която участващите клетъчни и молекулярни механизми са многофакторни, включително пряка и индиректна кортизол-индуцирана активност.

Липолитични действия на глюкокортикоидите

Глюкокортикоидите регулират диференциацията, функцията и разпределението на мастната тъкан. Ефектите на глюкокортикоидите върху липидния метаболизъм в мастната тъкан са противоречиви и могат да включват стимулиране както на липолиза, така и на липогенеза [5,6]. Те могат да стимулират диференциацията преди адипоцитите и да инхибират пролиферацията на мастна стромална клетка, предизвиквайки каскада от зависими от диференциацията гени, за да улеснят адипогенезата. Глюкокортикоидите увеличават липолизата в периферните мастни депа, като същевременно насърчават диференциацията преди адипоцитите в централната мазнина. Освен това, глюкокортикоидите могат да действат синергично с инсулина, за да увеличат липогенезата [5].

Наскоро беше демонстрирано, че глюкокортикоидите директно стимулират липолизата в първичните адипоцити на плъхове в зависимост от дозата и времето [7]. В това проучване Dex стимулира освобождаването на свободни мастни киселини (FFA) и глицерол след 24 часа инкубация. Това действие се е случило дори при ниска концентрация на Dex; беше бързо, започвайки от 4-8 часа и непрекъснато нарастваше до 32 часа. Констатациите, че Dex повишава вътреклетъчните нива на cAMP и активността на протеин киназа А (PKA) и регулираната надолу циклична нуклеотидна фосфодиестераза 3B, основният ензим, отговорен за хидролизата на cAMP, предполагат, че cAMP/PKA системата е функционално включена в механизма, чрез който глюкокортикоидите стимулират липолиза. Освен това, инкубацията с Dex причинява фосфорилиране и понижаване на регулацията на перилипин, фосфопротеин, който покрива липидните капчици в адипоцитите, който регулира липолизата. Фосфорилираният перилипин променя конформацията и, излагайки съхранените липиди, улеснява липолизата [7].

Потвърждавайки предишни проучвания, Xu et al. [7] показа, че Dex значително регулира експресията и насърчава активността на хормоночувствителната липаза (HSL) и мастните триглицериди липаза, двете основни липази в адипоцитите. Dex обаче не индуцира HSL транслокация към липидните капчици в диференцирани адипоцити, показвайки, че Dex стимулацията е по-слаба или различна от типичната PKA активация поради катехоламин.

Същото проучване на Xu и колеги [7] оценява in vivo липолизата в епидидималните мастни тъкани, изолирани от мъжки плъхове, лекувани с Dex. При лекувани плъхове Dex значително повишава плазмената концентрация на FFA на 6 седмици и това е свързано с повишена липазна активност и липолиза в мастните тъкани.

При човешките адипоцити Dex повишава LPL иРНК и активността и тези ефекти са по-изразени в мастната мастна тъкан, особено при мъжете. Максималната активност на LPL, индуцирана от инсулин или инсулин плюс Dex, е по-висока в подкожното депо на жените. В заключение, има разлики между половете и изследваните мастни депа [5].

Глюкокортикоидите могат да засилят липолизата и да модулират мобилизирането на FFA чрез множество механизми, включително пермисивен ефект, който отдавна се смята за основен. По-специално, глюкокортикоидите могат да модулират динамичната реакция на други хормони като катехоламини и GH, като по този начин увеличават тяхното липолитично действие [6].

Проучванията in vitro показват комбиниран липолитичен ефект на GH и кортизол, надвишаващ GH-индуцираната липолиза в подкожната подкожна мастна тъкан на човека. Неотдавнашно проучване изследва ефекта на GH, както в отсъствието, така и в присъствието на Dex върху липолизата чрез експланти на мастна тъкан от яйчници от затлъстели жени в първичната култура. Наблюдава се усилване на липолизата от GH в присъствието на Dex, но не само от Dex или GH. Налице е също така значително допълнително стимулиране от GH в присъствието на Dex на хормоночувствителна липаза, перилипин, липопротеин липаза и бета1 адренергичен рецептор mRNA [8]. В едно-сляпо, плацебо контролирано, рандомизирано in vivo проучване, GH и кортизол стимулират системната и регионална липолиза независимо и по адитивен начин, когато се прилагат едновременно при здрави мъже.

Глюкокортикоиди Ефекти върху метаболизма на чернодробната мастна киселина

При хората ефектите на глюкокортикоидите върху свободната мастна киселина (FFA) са все още противоречиви и наличните данни не са убедителни. Проучванията in vivo показват, че глюкокортикоидите или нямат ефект, или стимулират липолизата, докато други съобщават за инхибиращ ефект на глюкокортикоидите върху липолитичната активност [6]. Освен това при проучвания при хора тези ефекти могат да бъдат различни при остри и хронични състояния. Отлична и скорошна статия прави преглед на тази сложна тема [6]. Накратко, при остри състояния като стрес, глюкокортикоидите увеличават липолизата на цялото тяло, усвояването на FFA, преливането и оборота, което води до „хипердинамична система на мастните киселини“. Напротив, по време на възстановяване от стрес, поради падането на катехоламините и хиперинсулинемията, липолизата намалява и съхранението на триацилглицериди се увеличава в черния дроб и висцералната мастна тъкан. Това последно състояние с липса на контрарегулаторни хормони и инсулинова резистентност е състоянието, наблюдавано при синдрома на Кушинг (фиг. 1).

Фиг. 1

Ефект на глюкокортикоидите върху метаболизма на мастната тъкан и чернодробните мастни киселини.

Увеличението на FFA подобрява вътреклетъчните липиди, съхранявани в черния дроб и мускулите, намалявайки усвояването на глюкоза, активирайки различни серинови кинази (JNK, IKK-β), които фосфорилират сериновите места върху инсулиновите рецептори, като по този начин водят до намален инсулинов път за предаване [прегледано в [9]] . По този начин съществува причинно-следствена връзка между натрупването на чернодробна мазнина и инсулиновата резистентност и това представлява допълнителен принос към инсулиновата резистентност, индуцирана от самия излишък на глюкокортикоиди. Въпреки че тези механизми са демонстрирани in vitro и in vivo в различни животински модели, наличните данни при хората все още не са категорични и метаболитните и молекулярни механизми на глюкокортикоидно-зависимото развитие на черния дроб и липидния метаболизъм остават до голяма степен неизвестни.

Трябва да се отбележи, че високо разпространение на чернодробна стеатоза се съобщава и при пациенти, лекувани с глюкокортикоиди и при пациенти със синдром на Кушинг, където при последното наличието на стеатоза е значително корелирано с общата коремна и висцерална мазнина [10].

Наскоро специфично за черния дроб нарушение на глюкокортикоидния рецептор подобри стеатозния фенотип в модел на мастна чернодробна мишка и нормализира нивата на чернодробните триглицериди [11]. Този ефект е медииран от глюкокортикоидно инхибиране на косматия усилвател на експресия на ген 1 на сплит 1 (Hes1), който блокира чернодробната de novo експресия на панкреатична липаза. Глюкокортикоидите водят до чернодробна стеатоза, компрометираща доставката на мастни киселини за β-окисление и едновременно инхибираща експресията на ключовите ензими и активността на β-окислението (Acyl-CoA дехидрогеназа, DH). В допълнение, инсулиновата резистентност играе ключова роля за определяне на липидни аномалии и чернодробна стеатоза. В черния дроб глюкокортикоидите причиняват хипергликемия чрез индуциране на глюконеогенен ензимен ген (PEPCK, G6Pase), увеличават производството и секрецията на VLDL, усилват чернодробната липогенеза, предизвикващи ключови липогенни ензимни активности (ацетил-КоА-карбоксилаза и синтаза на мастни киселини) и инхибират мастната киселина β -окисляване.

В допълнение, глюкокортикоидите увеличават експресията на аполипопротеин AIV (ApoAIV) по време на гладуване, както се демонстрира от загубата на индукция на ApoAIV на гладно при адреналектомия и нейното възстановяване при заместване на глюкокортикоиди [12]. Нещо повече, глюкокортикоидите увеличават синтеза и секрецията на аполипопротеин AI (ApoAI) чрез директно регулиране на промотора ApoAI чрез глюкокортикоидния рецептор [5].

AMPK посредничи за много метаболитни промени, предизвикани от глюкокортикоиди

АМР-активираната протеинкиназа (AMPK), играеща ключова роля в регулирането на енергийния баланс, е „пазител на клетъчната енергия“. Веднъж активиран, той включва катаболни пътища, които произвеждат АТФ, като гликолиза и окисление на мастни киселини, докато изключва консумиращите АТФ анаболни пътища като мастни киселини, триглицериди и синтез на холестерол. По-специално, AMPK участва в регулирането на липидния метаболизъм [13].

Наскоро, в модел на плъх, считан за един от най-добрите модели на хроничен глюкокортикоиден излишък, AMPK участва в много от метаболитните промени, наблюдавани при синдрома на Кушинг [14]. В този модел глюкокортикоидите променят дейностите на AMPK по специфичен за тъканите начин, обяснявайки увеличаването на апетита, висцералното затлъстяване и дислипидемията. По-специално е показано, че глюкокортикоидите инхибират активността на AMPK във висцералната мастна тъкан, което води до повишена липогенеза и съхранение на мазнини, докато стимулират активността на AMPK в черния дроб. В допълнение, чрез HSL се увеличава освобождаването на липиди от мастните депа в черния дроб, което може да допринесе за чернодробна стеатоза. В човешките адипоцити е показано, че Dex предизвиква спад в активността на AMPK [14]. Пациентите със синдром на Cushing проявяват 70% по-ниска активност на AMPK във висцералната мастна тъкан в сравнение с контролните субекти с последващо увеличаване на експресията на синтаза на мастни киселини. Интересно е, че потискането на активността на AMPK е пропорционално на индекса на хиперкортизолизъм [15].

11βHSD1 и липиден метаболизъм

При хората 11β-хидроксистероидната дехидрогеназа тип 1 (11βHSD1) катализира активирането на кортизола от неактивен кортизон, поради което е ключов регулатор на действието на кортизола на клетъчно ниво [16].

Интересното е, че при трансгенни мишки свръхекспресията на 11βHSD1 в зрели адипоцити е свързана с развитието на чернодробна стеатоза и повишаването на нивата на общия холестерол и триглицеридите [17]. В допълнение, свръхекспресията на 11βHSD1 в черния дроб причинява лека инсулинова резистентност, чернодробна стеатоза и повишен чернодробен липиден синтез. Липсата на затлъстяване в този модел потвърди важна роля на глюкокортикоидните хормони в регулирането на липидния метаболизъм [18].

Освен това, 11βHSD1 нокаутираните животни показват подобрен липиден профил, засилено окисление на мастните киселини и потенциално атеропротективен фенотип [прегледан в [19]]. При нокаутиращите мишки с аполипопротеин Е специфичен инхибитор на 11βHSD1 успя да намали развитието на атеросклероза с 84%, въпреки че механизмът на това явление не е ясен. Освен това е забелязано, че лечението с 11βHSD1 инхибитори подобрява триглицеридемията чрез намаляване на чернодробната секреция на VLDL и повишено окисление на мастните киселини в черния дроб. Наскоро 28-дневно лечение с INCB013739, селективен инхибитор на 11βHSD1, подобри инсулиновата чувствителност и понижи общия и LDL холестерол при пациенти със захарен диабет тип 2 [20].

Заключения

Изглежда, че глюкокортикоидите играят решаваща роля в регулирането на липидния метаболизъм, дори ако техният точен принос все още е неизследван и някои данни са дали противоречиви резултати. Патогенетичните механизми са многофакторни, включително пряко и непряко действие на кортизола върху липолиза, производство и оборот на свободни мастни киселини, синтез на VLDL и натрупване на мазнини в черния дроб. Инсулиновата резистентност играе ключова роля и AMPK медиира много метаболитни промени, предизвикани от глюкокортикоиди. Освен това участват и други хормонални промени, включително GH, тестостерон, естрогени, катехоламини и цитокини. И накрая, полиморфизмите на глюкокортикоидния рецептор, влияещи върху чувствителността на кортизола, метаболизма на липидите и сърдечно-съдовия риск, също трябва да бъдат взети под внимание [21].