Д-р Джералд Холтман

стомашно-чревни

Катедра по гастроентерология и хепатология

Болница „Принцеса Александра“

199 Ipswich Road, Woolloongabba QLD 4102 (Австралия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

Патофизиологични концепции в FGID

В продължение на десетилетия изследванията в областта на FGID имаха за цел да изследват основните механизми на заболяването, съсредоточени върху промени в подвижността на стомашно-чревния тракт [5] и висцералната сензорна функция [6]. Въпреки това, въпреки факта, че промените както в двигателните, така и в сензорните функции вероятно са от значение за проявата на симптоми при някои пациенти, при повечето те могат просто да представляват маркери за основните нарушения [7]. Въпреки че са тествани много вълнуващи терапевтични подходи, няма фокус върху грижите за пациентите. В крайна сметка повечето нови лечения се провалят, тъй като печалбата спрямо плацебо е незначителна и/или ограничена до много малки подгрупи.

През последните години бяха изследвани редица механизми. Те включват нарушения на оста на червата и мозъка, ефекти от диетата, генетични фактори, инфекции и нарушения в чревната микробиота, нискостепенно възпаление на лигавицата, имунна активация, променена чревна пропускливост, нарушен метаболизъм на жлъчната сол или аномалии в 5-хидрокситриптамин (5 -НТ) метаболизъм. Освен това факторите на околната среда също играят роля. Наскоро беше забелязана поразителна обратна връзка между разпространението на симптомите и брутния вътрешен продукт в съответните европейски страни (фиг. 1) [8].

Фиг. 1.

Съотношение между брутния вътрешен продукт (USD) на глава от населението и разпространението на симптомите в горната част на корема сред населението (r = –0,58, стр = 0,004). Наборът от данни включва 23 164 субекти, базирани на населението [8]. Размерът на куршумите отразява относителния размер на пробата (възпроизвеждане с разрешение).

Взаимодействия между червата и мозъка

Коморбидната тревожност и депресивните разстройства са силно разпространени при пациенти с FGID и общностни проби от субекти със симптоми на FGID [9, 10] и тези асоциации не се обясняват само с поведението, търсещо здравеопазване. По този начин се спекулира, че повишеното разпространение на психиатрични съпътстващи заболявания при пациенти с FGID отразява факта, че FGID може да бъде основна проява на мозъчна дисфункция [11] или дори първична соматизация [12], като мозъкът задвижва чревните прояви. Връзката обаче е по-сложна. Епидемиологичните данни от 3 проспективни проучвания [13-15] предполагат, че в поне половината от случаите симптомите на стомашно-чревния тракт възникват първо, а инцидентните разстройства на настроението се появяват по-късно. Други проучвания подчертават ролята на (чревното) възпаление и отговора на цитокините [16] и чревния микробиом [17] при насочването на такива черва към мозъчни промени. Ако тези констатации са верни, обръщането на GI дисфункция - което е постижимо, тъй като червата е по-достъпно от мозъка - може да позволи насочване и потенциално излекуване не само на FGID, но и на съпътстващи разстройства на настроението.

Ролята на диетата

В клиничната обстановка много пациенти с FGID съобщават за връзки между поглъщането на определени храни и симптомите. Интересното е, че те не се възпроизвеждат, когато настъпи повторно предизвикване с нарушаващата храна по двойно сляп начин [18]. Диетата обаче може да промени стомашно-чревния микробиом и това може да е релевантен фактор за симптомите при FGID [19]. Установено е, че ферментируемите олиго-, моно- и дизахариди и полиоли (FODMAP), които присъстват в костилковите плодове, бобовите растения, съдържащите лактоза храни и изкуствените подсладители, обострят симптомите в подгрупа пациенти поради ферментацията и осмотичните им ефекти [20]. Изследвания, използващи ядрено-магнитен резонанс, потвърждават, че когато FODMAP се прилагат на здрави доброволци, настъпва разтягане на тънките черва поради повишеното съдържание на вода в тънките черва [21]. Въпреки че това не причинява симптоми при здрави индивиди, при пациенти с FGID и променена сензорна функция, FODMAPs предизвикват симптоми при подгрупа от субекти.

Чувствителността към глутен без целиакия е друга интересна концепция. Някои пациенти с IBS и FD, без доказателства за цьолиакия въз основа на серологични маркери и хистология, изпитват значително подобрение на симптомите при оттегляне на глутена от диетата си. В многоцентрово двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване, 140 пациенти с функционални GI симптоми са рандомизирани на строга 3-седмична безглутенова диета (GFD) [22]. Респондентите на GFD бяха помолени да продължат с диетата, но бяха повторно предизвикани с глутен или плацебо по двойно сляп начин. От тези, които отговарят на критериите за IBS, 55 (71,4%) са отговорили на GFD. От тях 53 след това влязоха във фазата на повторно предизвикване на проучването, а 18 (34,0%) съобщиха за симптоматичен рецидив след поглъщане на глутен. По този начин глутенът може да причини симптоми при подгрупа пациенти без данни за цьолиакия.

Генетични фактори

Други изследвания са фокусирани върху гени, свързани с имунната регулация и епителната бариерна функция [32], 5-HT сигнализирането [33, 34], канабиноидните рецептори [35] и синтеза на жлъчна киселина (BA) [36, 37], с различни резултати . Най-голямото изследване за асоцииране в целия геном до момента в IBS съдържа само около 5500 индивида [38], което в сравнение с 30 до 40 000 в някои кохорти с възпалителни заболявания на червата [39, 40], ограничава възможността да се правят твърди заключения.

Доказателства за ролята на инфекциите при FGID

Добре установено е, че острите чревни инфекции често предшестват появата на IBS (предимно IBS-D) или други функционални стомашно-чревни нарушения [41, 42]. В проучвания с животни с химично индуцирано възпаление на дебелото черво, тежестта на възпалението е свързана с тежестта на последващата висцерална свръхчувствителност, която може да бъде основният механизъм за развитие на симптомите [43]. По-нататъшно укрепване на концепцията за GI инфекции като критичен фактор за патофизиологията на FGID са данните от Walker et al. [44]. В тяхното проучване, въпросници за GI симптомите са приложени на произволна популационна извадка от 745 индивида. Субектите са класифицирани като IBS съгласно критериите Рим III и е извършено хистопатологично изследване на проби от биопсия на дебелото черво. Това демонстрира, че 17 индивида са имали спирохетоза на дебелото черво, от които 6 отговарят на критерии за IBS, със значително съотношение на шансовете за IBS сред тези със спирохатоза 3,6, в сравнение с тези без. Биопсиите от тези със спирохетоза на дебелото черво демонстрират повишени еозинофили и лимфоидни фоликули.

По-нови данни от нашата група показват, че плътността на бактериите, колонизиращи стомашно-чревната лигавица (фиг. 2), играе ключова роля в интензивността на симптомите, свързани с храненето при пациенти с FD и е тясно свързана с влошаване на качеството на живот [45].

Фиг. 2.

Бактериалното натоварване на лигавицата на дванадесетопръстника е свързано със симптомите при функционална диспепсия (FD). а Отчетеното качество на живот (QoL; Nepean Dyspepsia Index) при пациенти с FD е в отрицателна корелация с бактериалното натоварване (r = –0,8, стр = 0,01). б Общи симптоми, свързани с храненето, съобщени от пациентите (общ резултат от предизвикателството на хранителни вещества) след стандартизирано тестово хранене, положително корелирано с бактериалното натоварване (r = 0,8, стр = 0,02). Бактериалното натоварване се оценява с помощта на количествена PCR и се отчита като съотношение между копията на бактериалната 16S рРНК и човешките β-актин гени. Корелациите бяха оценени с помощта на корелация на Спирман (r) [45] (възпроизвеждане с разрешение).

Докато горното проучване се фокусира върху свързания с лигавицата микробиом (бактерии, колонизиращи трайно лигавицата на червата), много други изследвания изследват връзката между микробиома на изпражненията и симптомите. В проучване за контрол на случая на 14 пациенти с IBS-C и 12 здрави индивида, съвпадащи по пол, анализът на фекалната микробиота разкрива значително по-малък брой бактерии, произвеждащи лактат, използващи лактат и консумиращи водород [46]. След оценка на ферментацията на нишесте in vitro, микробиотата на пациентите с IBS произвежда повече сулфиди и водород и по-малко бутират от тези на здравите контроли. Друго проучване оценява чревната ферментация при 114 пациенти с дефиниран от Рим III IBS и 33 здрави контроли, като се използва интралуминално рН, измерено чрез безжична подвижна капсула, и нива на късоверижни мастни киселини в изпражненията [47]. Дебелото черво, но не на тънките черва, рН е значително по-ниско сред пациентите с IBS в сравнение с контролите, което предполага по-високи нива на ферментация на дебелото черво при IBS. Въпреки това, нивата на мастни киселини с къса верига са били значително намалени само при тези с IBS-C. Други съобщават, че дисбиозата може да доведе до излишно производство на метан [48], което може да забави транзита на дебелото черво и може да допринесе за запек при IBS.

Колонизацията на тънките черва чрез ферментация на бактерии, както при бактериалния свръхрастеж в тънките черва (SIBO), също се предлага като патофизиологичен механизъм при FGID [49]. Изследователи в САЩ демонстрират разпространение на предполагаемия SIBO при лица със симптоми, предполагащи IBS от почти 80%, използвайки тестване на лактулозен водород с дишане [50]. Други изследователи обаче не са възпроизвели тези резултати [51], въпреки че използват подобна методология. В допълнение, директната аспирация и културата на йеюнален секрет се счита за златен стандарт за диагностика на SIBO и проучване, което използва този подход, не успява да открие никакво увеличение на разпространението на SIBO сред пациентите с IBS в сравнение със здравите контроли, но има беше значително увеличение на бактериалното натоварване при IBS [52].

Впоследствие изследователите са лекували пациенти с IBS с антибиотика рифаксимин и в малко плацебо-контролирано проучване се подобряват както глобалните симптоми, така и подуването на корема [53]. В 2 големи последващи рандомизирани плацебо контролирани проучвания фаза III [54], при неконстипирани субекти с IBS се съобщава за значително по-високи нива на адекватно облекчаване на глобалните симптоми на IBS и подуване на корема сред тези, рандомизирани да получават рифаксимин, въпреки че ползата от плацебо е умерена (8-11% подобрение) и нито един от изследваните субекти не е подложен на дихателно изследване, за да потвърди наличието на SIBO. Въпреки че тези данни предполагат, че GI микробиотата може да играе роля в генерирането на симптомите, относително ниският процент на отговор показва, че са включени редица други фактори или рифаксимин не успява да унищожи ключовите организми в повечето случаи.

Доказателства за възпаление на лигавицата с нисък клас, имунна активация и променена чревна пропускливост при FGID

Многобройни проучвания [58] демонстрират, че при някои индивиди с IBS или FD [59] се открива нискостепенно възпаление на лигавицата, ако се прилагат строги критерии. При повечето пациенти не може да бъде открита причина. Възможно е обаче досега неразпознат инфекциозен агент да допринесе за това. Тази хипотеза се подкрепя от проучвания, които показват по-високо разпространение на симптомите, съвместими с IBS, при лица с анамнеза за остра ентерична инфекция в сравнение с тези без такава експозиция [42, 60, 61]. Фактът, че популационните проучвания демонстрират връзка между лигавичната еозинофилия при пациенти с FGID и съпътстващата спирохетоза на дебелото черво [44] също е в съответствие с концепцията за инфекциозен агент [62, 63]. Освен хистологичните доказателства за възпаление на лигавицата, някои изследователи са показали активиране на имунната система при пациенти с IBS, отразено от повишени нива на цитокини в лигавицата на дебелото черво [64], както и от увеличаване на освобождаването на провъзпалителни цитокини от изолирани PBMC, особено при пациенти с IBS-D [16], а също и при пациенти с FD [65]. Интересното е, че високите нива на тези цитокини са свързани с тревожност и депресия [16, 66], свързващи червата с променена мозъчна функция.

Дали тези открития отразяват истински патофизиологични механизми или са случайни асоциации, остава неясно. Напротив, супернатантите от култивирани PBMC от пациенти с IBS-D причиняват свръхчувствителност към механична стимулация, когато се прилагат върху аферентните нервни окончания на дебелото черво на мишката [67]. Този ефект може да бъде блокиран от антагониста на тумор некрозис-α антагонист инфликсимаб. Интересното е, че супернатантите от пациенти с IBS-C нямат такъв ефект. Анализът на IBS-D супернатантите демонстрира повишени нива на цитокините IL-1β, IL-10, фактор на туморна некроза-α и IL-6, наред с други, и нивата на тези изглежда корелират с честотата и тежестта на болката.

Причината за тази променена имунна функция остава неясна, но едно от възможните обяснения е дефект в целостта на GI лигавичната епителна бариера. Доказано е, че субектите с PI-IBS имат повишена чревна пропускливост, измерена чрез екскреция на лактулоза и манитол с урината, в сравнение с контролите [68]. По-новите проучвания при пациенти с IBS без инфекциозна етиология предполагат, че подгрупа от тези пациенти също имат ненормални нива на чревна пропускливост [69, 70] и в едно от тези проучвания това увеличение на пропускливостта корелира значително с тревожност и депресия [70].

Доказателства за ролята на нарушен метаболизъм на БА

Доказателства за ролята на аномалиите в 5-НТ метаболизма

Серотонинът, или 5-HT, е важен невротрансмитер в мозъка и чревната нервна система. Чревните ентерохромафинови клетки, които функционират като сензорни преобразуватели на интралуминални стимули като налягане, съдържат 90% от общите запаси на 5-HT в тялото [77, 78]. Веднъж освободен, 5-HT може да активира както вътрешни, така и външни първични аферентни неврони, е неразделна част от подвижността на GI и влияе върху предаването на информация до централната нервна система. Повторното поемане на 5-НТ от ентероцитите става чрез серотониновия транспортер, където той се разгражда до 5-хидрокси-индол оцетна киселина, като по този начин ограничава действието му. Терапевтичните интервенции, насочени към различни 5-НТ рецептори, са успешно тествани при IBS, добавяйки допълнителна подкрепа за схващането, че 5-HT е релевантен за генерирането на симптоми при IBS при поне някои пациенти [79].

Заключения

Настоящите данни не съответстват на един общ модел на патофизиологично заболяване за всички FGID. Дори FGID с дефинирани симптоми (например IBS-D) могат да бъдат причинени от множество различни причини. В идеалния свят ще се прилагат диагностични тестове, за да се идентифицират съответните механизми на заболяването и терапевтичните интервенции, избрани съответно. Докато се появиха нови знания, това все още не е превърнато в по-целенасочени подходи. Съществуват обаче области с бърз напредък, като лечение, насочено към стомашно-чревния микробиом, което може да доведе до промяна на парадигмата в управлението на FGID.

Декларация за оповестяване

Авторите нямат конфликт на интереси, за да докладват.