Рамон Баталер, д-р, д-р

патогенеза

7340. Сграда за медицински биомолекулярни изследвания

Университет на Северна Каролина в Чапъл Хил

Chapel Hill, NC 27599 (САЩ)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Алкохолното чернодробно заболяване (ALD) е водеща причина за свързаната с черния дроб заболеваемост и смъртност. ALD обхваща спектър от нарушения, вариращи от асимптоматична стеатоза, алкохолен стеатохепатит, фиброза, цироза и свързаните с това усложнения. Освен това пациентите могат да развият остра хронична форма на чернодробна недостатъчност, наречена алкохолен хепатит (АХ). Повечето пациенти се диагностицират в напреднал стадий на заболяването с по-висок процент на усложнения и смъртност. Основната терапия на пациенти с ALD, независимо от стадия на заболяването, е продължителното въздържане от алкохол. Настоящите терапевтични режими за АХ (т.е. преднизолон) имат ограничена ефикасност и спешно са необходими целенасочени терапии. Разработването на такива терапии изисква транслационни изследвания върху човешки проби и подходящи животински модели, които възпроизвеждат клинични и хистологични характеристики на АХ. През последните години са разработени нови животински модели, които симулират някои от характеристиките на човешката АХ, а транслационните проучвания, използващи човешки проби, идентифицират потенциални патогенни фактори и хистологични параметри, които предсказват оцеляването. В този преглед ние обсъждаме патогенезата и лечението на ALD, като се фокусираме върху AH, текущите й терапии и потенциалните цели за лечение.

ALD: Общи понятия

Нарушенията на употребата на алкохол представляват значителна причина за предотвратимо заболяване в световен мащаб, като резултантното алкохолно чернодробно заболяване (ALD) причинява значителна свързана с черния дроб заболеваемост и смъртност сред възрастни с продължителна злоупотреба с алкохол [1]. ALD представлява половината от случаите на чернодробна цироза, следователно, което го прави доминираща причина за напреднало чернодробно заболяване в световен мащаб [2]. Диагнозата ALD обикновено се поставя в напреднал стадий на заболяването с по-висок процент на усложнения и смъртност [1]. Трябва да се насърчава ранното откриване на първоначалните форми на ALD в условията на първична грижа и последващите поведенчески интервенции. Липсва обаче характеристика на ранните етапи на ALD при хората. Освен това има ясна необходимост да се определят естествената история и прогностичните фактори, както и да се разработят надеждни неинвазивни маркери за ALD.

Управлението на пациенти с ALD се е развило малко поради много фактори, включително трудности при провеждането на клинични изпитвания при пациенти с активна алкохолна зависимост, липсата на интерес от фармацевтичните компании, публичното финансиране за научни изследвания и недостатъците на съществуващите експериментални модели. В резултат на това няма одобрени целеви терапии за лечение на пациенти с тежка ALD [3]. Разработването на такива терапии изисква транслационни изследвания върху човешки проби и подходящи животински модели, които възпроизвеждат клинични и хистологични характеристики на алкохолния хепатит (AH). През последните години са разработени нови животински модели, които симулират някои от характеристиките на човешката АХ, а транслационните проучвания, използващи човешки проби, са идентифицирали потенциални патогенни фактори и хистологични параметри, които предсказват оцеляването [3,4].

Екологични и генетични фактори

Възприемчивостта да се развие ALD сред алкохолиците зависи от генетични и екологични фактори. При подобни нива на консумация на етанол, някои пациенти развиват само макровезикуларна стеатоза, докато други развиват прогресивна фиброза и цироза. Въпреки че се съобщава за положителна връзка между кумулативния прием на алкохол и степента на чернодробна фиброза, при индивидите съществува голяма вариабилност в хистологичния отговор на злоупотребата с алкохол [5]. Екологичните рискови фактори, идентифицирани като промотори за прогресията на ALD при пациенти със злоупотреба с алкохол, включват секс, затлъстяване, режими на пиене, диетични фактори, генетични фактори, несвързани с пола, и пушене на цигари [6,7,8].

Спектър на заболяването и патогенеза

ALD включва различни стадии на чернодробно заболяване в резултат на фактори за чувствителност и продължителност на злоупотребата с алкохол. Тези етапи включват стеатоза, алкохолен стеатохепатит (ASH), прогресивна фиброза, цироза, декомпенсирана цироза и наслагван хепатоцелуларен карцином (HCC; фиг. 1). Пациентите с основна цироза и продължаваща злоупотреба с алкохол са предразположени към развитие на АХ [14,15]. Със смъртност 30-50% на 3 месеца [15], АХ представлява едно от най-смъртоносните заболявания в клиничната хепатология.

Фиг. 1

Естествена прогресия по спектъра на ALD, от стеатоза, до възпалително състояние на стеатохепатит, до прогресираща фиброза и цироза и накрая до декомпенсирана цироза и HCC. Обостряния на АХ възникват в много от по-късните стадии на заболяването. Изброени са предразполагащи рискови фактори към ускорена прогресия.

Стеатозата се определя хистологично като отлагане на мазнини в хепатоцитите. Приемът на алкохол увеличава никотинамид аденин динуклеотид/NAD + в хепатоцитите, като по този начин нарушава окисляването на мастните киселини [16]. Повишен синтез на мастни киселини и триглицериди, чернодробен приток на свободни мастни киселини от мастната тъкан и хиломикрони от чревната лигавица, води до повишена чернодробна липогенеза, намалена липолиза и увреждане на митохондриите и микротубулите [17]. До 90% от пациентите с тежък прием на алкохол имат някаква степен на стеатоза [18], която обикновено е безсимптомна и бързо обратима при въздържание.

Продължаващата тежка консумация на алкохол води до ASH, характеризираща се с полиморфонуклеарна инфилтрация на клетки и хепатоцелуларни увреждания. Ацеталдехидът, страничен продукт от алкохолния метаболизъм, е замесен за хепатоцелуларното увреждане. Той свързва протеини и ДНК, образувайки адукти, които насърчават изчерпването на глутатиона, пероксидацията на липидите и увреждането на митохондриите [19,20].

Устойчивата злоупотреба с алкохол причинява прогресия до чернодробна фиброза и цироза, което води до висок риск от усложнения (като асцит, варикозно кървене, чернодробна енцефалопатия, бъбречна недостатъчност и бактериални инфекции) [21,22]. Ацеталдехидът насърчава фиброгенезата директно чрез увеличаване на експресията на колаген в чернодробни звездни клетки (HSC) [23,24]. HSC също могат да бъдат активирани от неутрофили, увредени хепатоцити и активирани Kupffer клетки чрез различни про-фиброгенни медиатори, включително трансформиращ растежен фактор β, растежен фактор, получен от тромбоцити, интерлевкин (IL) -8, ангиотензин II и лептин [25]. Активирането и биологичните действия на тези медиатори се дължат до голяма степен на реактивните кислородни видове (ROS) [26]. Злоупотребата с алкохол допринася за дисбиоза и възпаление на чревния тракт с резултат транслокация на микробни продукти като липополизахарид (LPS) в черния дроб [27]. LPS се насочва към подобно на таксуване рецептор-4 сигнализиране в HSCs и синусоидални ендотелни клетки, което води до HSC активиране и насърчаване на фиброгенезата чрез регулиране на ангиогенезата [28].

Алкохолен хепатит

AH е клиничен синдром, характеризиращ се с нова поява на жълтеница и/или асцит в условията на продължаваща злоупотреба с алкохол и в основата на ALD [14]. Пациентите обикновено имат бързо прогресираща жълтеница, която може да бъде придружена от висока температура, коремна болка, анорексия и загуба на тегло. В някои случаи порталната хипертония е тежка и пациентът се проявява с асцит, енцефалопатия или варикозно кървене. Историята на употребата на алкохол може да бъде доста променлива. Често има история на ежедневна употреба на тежък алкохол, която може да ескалира през седмиците и месеците преди представянето. Като алтернатива, тъй като пациентите започват да се чувстват зле, те могат да намалят или прекратят употребата на алкохол през предходните дни или дори седмици. Констатациите от физикалния преглед са неспецифични и могат да включват треска, нежна хепатомегалия, асцит, загуба на мускули и други стигмати на хронично чернодробно заболяване.

Диагнозата АХ се поставя на клинични основания въз основа на анамнеза за прекомерна употреба на алкохол с типичните физикални изследвания и лабораторни находки. Трябва да се вземат предвид и да се изключат други потенциални причини за остър хепатит като вирусно, индуцирано от лекарства увреждане на черния дроб, спонтанен бактериален перитонит или други инфекции. Образното изследване е важно, за да се изключат жлъчните или съдовите нарушения и да се оцени съпътстващата HCC. При много пациенти с ALD и клинични усложнения не се изследва наличието на насложен AH и следователно реалната му честота е неизвестна. Изследвания, базирани на популация, използващи административни данни, оценяват приблизително 4,5 хоспитализации за AH на 100 000 души всяка година, с лек мъжки превес [29]. Очевидно са необходими проспективни проучвания за оценка на честотата, рисковите фактори и клиничните характеристики на АХ.

Дискриминантната функция на Maddrey (DF) е един от няколкото модела, които са разработени за подпомагане на прогнозирането на резултатите на пациентите с АХ и за насочване на терапията. Стойността на DF ≥32 е показател за висок риск от краткосрочна смъртност (35% на 1 месец) и е основата за избор на пациент за специфична терапия с кортикостероиди. Допълнителните прогнозни модели включват модела за терминален стадий на чернодробно заболяване (MELD), рейтинга на Глазго AH, възрастта, билирубина, INR, креатинина (ABIC) и модела на Лил.

Пациентите, които развиват тежка АХ, обикновено се нуждаят от хоспитализация за първоначално лечение. Първичната профилактика е насочена към въздържане от алкохол; активното управление на нарушенията на употребата на алкохол е от решаващо значение за постигане на продължително въздържание. За успешното управление на тези пациенти силно се препоръчва мултидисциплинарен екип, съставен от хепатолози, психолози, психиатри и социални работници [29]. Често срещано е значително недохранване с протеинови калории и недостиг на витамини и минерали, включително витамин А, витамин D, тиамин, фолат, пиридоксин и цинк [6,30,31]. Хранителната подкрепа подобрява функцията на черния дроб, а краткосрочните последващи проучвания показват, че подобреното хранене може да подобри времето за оцеляване и хистологичните находки при пациенти с АХ [32]. Повечето пациенти се подобряват спонтанно с въздържание и поддържащи грижи. Медицинското лечение се обмисля при пациенти, които имат много тежка клинична картина или продължават да се влошават.

Управлението на АХ зависи от тежестта на епизода (фиг. 2). Тежката АХ, изискваща медицинска намеса, се определя като DF на Maddrey> 32, MELD> 21, ABIC> 6.9 или Глазгоу> 8 [3]. Както Американската асоциация за изследване на чернодробните заболявания, така и Европейската асоциация за изследване на чернодробните практически препоръки препоръчват използването на кортикостероиди (т.е. преднизолон 40 mg дневно в продължение на 4 седмици) за пациенти с тежка АХ [6,33]. Освен това, насоките за клинична практика препоръчват спиране на кортикостероидите след 1 седмица при тези с неблагоприятен резултат по Лил, тъй като рисковете от продължаване на терапията вероятно надвишават ползите. Когато обмислят лечение с кортикостероиди, пациентите се нуждаят от внимателно проследяване за наличие на налични или развиващи се инфекции и/или активно GI кървене.

Фиг. 2

Клиничната оценка за пациент с високо подозрение за АХ включва изключване на ускоряващи фактори на декомпенсирано чернодробно заболяване и смущаващи заболявания. Ролята на трансгугуларната чернодробна биопсия зависи от наличието в центъра и наличието на потенциални объркващи фактори. Освен общи мерки, пациентите с тежки епизоди на АХ трябва да бъдат лекувани с преднизолон (40 mg/ден в продължение на 4 седмици). На 1-ва седмица ефикасността на терапията с преднизолон трябва да бъде оценена с помощта на оценката на Лил (www.Lillescore.com).

Пентоксифилинът е инхибитор на фосфодиестеразата, който инхибира синтеза на фактор на туморна некроза (TNF), който е повишен при пациенти с АХ. На практика пентоксифилинът обикновено е резервиран като средство от втора линия за пациенти с противопоказания за кортикостероидна терапия. Неотдавнашното проучване на STOPAH, сравняващо преднизолон и пентоксифилин, се оказа окончателно проучване за оценка на ефикасността на тези лекарства за АХ [34]. Настоящият консенсус относно пентоксифилин е, че той не е ефективен за спасителна терапия при пациенти, които не реагират на кортикостероиди.

Анти-TNF агентите, инфликсимаб и етанерцепт, също са изследвани като потенциални терапии за пациенти с АХ. TNF-алфа е теоретизиран като ключов виновник за потенциране на възпаление на хепатоцитите. Проучванията не подкрепят хипотезата [35] и вместо това демонстрират неблагоприятни странични ефекти като повишен процент на инфекция и повишена смъртност. Понастоящем анти-TNF-α агентите не се препоръчват за лечение на АХ [36].

N-ацетилцистеинът попълва глутатиона в увредените хепатоцити и предотвратява клетъчната смърт при ALD. Неотдавнашно рандомизирано проучване, проведено с използване на комбинация от N-ацетилцистеин с преднизолон, показа ясна тенденция за подобряване на преживяемостта, с намалена 1-месечна смъртност (8 срещу 24%) и намалена честота на хепатореналния синдром и инфекция. Проучването обаче беше недостатъчно мощно, за да достигне статистическа значимост и беше установено, че няма ефект върху 6-месечната преживяемост и първичния резултат [37]. Благоприятният му профил на безопасност прави N-ацетилцистеин потенциална възможност в комбинация с кортикостероиди за пациенти с тежко заболяване.

Нови молекулярни цели за лечение на АХ

Клетъчна смърт чрез апоптоза

AH води до масивна хепатоцитна клетъчна смърт и апоптозата е важна характеристика на много от предходните етапи на ALD. Тъй като е известно, че инхибиторите на каспаза инхибират апоптозата, проучвания върху животни при модели на хронично чернодробно увреждане от вирусен хепатит, вторичен за инфекция с хепатит С, и не-ASH, използващи инхибитори на каспаза и са показали обещаващи резултати за подобряване на увреждането на черния дроб и възпрепятстване прогресирането до фиброза [ 38,39,40]. Разумно е да се мисли, че подобен подход ще работи при ALD, по-специално при AH.

Роля на вродената имунна система

След активирането неутрофилите се подлагат на трансмиграция в чернодробния паренхим, където унищожават увредените хепатоцити чрез освобождаване на ROS и протеази, подкрепяйки тяхната видна роля в ALD [41]. IL-17 се увеличава при пациенти с AH и директно индуцира набиране на неутрофили, но също така индиректно насърчава набирането на неутрофили, като стимулира HSCs да секретират IL-8 и хемокин (C-X-C мотив) лиганд 1 (CXCL1) [42,43]. Това предполага, че модификацията на тези хемокини или техните прекурсори или активатори може да медиира неутрофилна инфилтрация и може би да отслаби AH. Ролята на CXCL семейството на хемокините е изследвана в транслационни проучвания и е установено, че повишените нива корелират със тежестта на заболяването, степента на порталната хипертония и оцеляването на пациентите [35,44]. Предвид тези обещаващи открития, терапевтични агенти, насочени към CXC хемокини, могат да бъдат взети под внимание при лечението на АХ. Остеопонтинът е извънклетъчен матричен протеин, който е значително увеличен в AH, подобно на други CXCL хемокини [45]. Следователно инхибиторите на остеопонтин също са привлекателни потенциални нови терапевтични агенти. Излишъкът на хемокините и техните рецептори прави разработването на целенасочена терапия предизвикателно.

Смята се също, че подбудителите на възпалението играят важна роля. Източниците на възпалителни медиатори могат да бъдат класифицирани като стерилни с произход от вътреклетъчни източници или микробиологични от бактериална транслокация в червата. Свързаните с увреждане молекулярни модели (DAMP) са вътреклетъчни молекули, освободени от умиращи клетки, които задействат вродената имунна система [46]. Сред DAMP, група с висока мобилност кутия-1 е замесена в развитието на ASH [45] и вероятно също има роля в AH. Получените от червата бактериални продукти принадлежат към класа на патоген-AMP (PAMPs). Тези PAMPs циркулират през порталната циркулация и индуцират възпалителен отговор чрез активиране на HSC и Kupffer клетки [47,48]. Защитата срещу изтичане на червата може да бъде потенциална цел за терапия, насочена към предотвратяване на инициирането на вродения имунен отговор при АХ.

Роля на адаптивната имунна система

Добре известно е, че адаптивната имунна система реагира на оксидативен стрес и адукти на пероксидация, но нейната роля в хепатоцелуларното увреждане и възпаление при АХ остава неизвестна. Както беше описано по-рано, повишената консумация на алкохол генерира ROS чрез множество механизми и води до образуване на адукти; протеиновите адукти имат променена конформация и функция и са относително имуногенни. Установено е, че пациентите с АХ имат циркулиращи Т-клетки с антитела към тези адукти, което налага, че адаптивният имунен отговор вероятно играе голяма, но неоткрита роля при АХ [49,50,51,52].

Насочване на дисбиоза

Промените в чревния микробиом имат уникални последици за развитието на АХ, това се предполага за първи път в интрагастралния модел на хранене на мишки, при който се поддържат повишени нива на серумен етанол, наблюдават се лекувани миши популации както с микробна транслокация, така и с дисбиоза [53]. В проучвания, включващи пациенти с хронична ALD, приложението на пробиотици изглежда подобрява чернодробната функция при тази група пациенти, като допълнително подкрепя, че чревната бактериална среда е от голямо значение [54]. Все още се работи по изследване на приложимостта на пробиотиците при пациенти с АХ. Други геномни и метаболомични анализи на чревни бактерии разкриват ниски нива на лактобацили и намалено производство на наситени мастни киселини с дълга верига (LCFA). В този модел добавката с LCFA възстановява еубиозата, чревната бариерна функция и намалява увреждането на черния дроб при мишки [55], което предполага роля за потенциално добавяне на LCFA при тази група пациенти.

Ролята на пролиферацията и регенерацията на хепатоцитите

маса 1

AHHS за прогностична стратификация на AH [56]

Фиг. 3

Прогностична роля на натрупването на прогениторни клетки (цитокератин-7 положителни дуктуларни клетки) при пациенти с АХ. С разрешение от Sancho-Bru et al. [59].

Заключения и перспективи за бъдещето

Консумацията на алкохол е водеща причина за глобалната заболеваемост и смъртност, с голяма част от негативното си въздействие в резултат на ALD. Липсата на характеристика на ранните стадии на ALD отчита диагностицирането, което се поставя в напреднал стадий на заболяването с по-висок процент на усложнения и смъртност. Необходим е акцент върху по-доброто дефиниране на естествената история и прогностичните фактори и разработването на надеждни неинвазивни маркери за ALD. Ранното откриване на първоначалните форми на ALD в условията на първична грижа и последващите поведенчески интервенции биха отговорили на тази нужда.

Признание

Тази работа беше подкрепена от Националния институт за злоупотреба с алкохол и алкохолизъм (NIAAA, 1U01AA021908-01) и P30 DK34987.

Декларация за оповестяване

R. Bataller получава консултантски хонорари от Verlyx Inc.