Редакционна

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF
  • EPUB

1. Въведение

Публикувано онлайн:

Таблица 1. Обобщение на избрани текущи клинични изпитвания на NASH.

лечение

Хистопатологичните отличителни белези на NASH при възрастни включват следната триада: чернодробно натрупване на липиди (макровезикуларна стеатоза с изместване на ядрото), възпаление (главно лобуларно и дори портално) [11] и придружаващо балониране, показателно за нараняване. Фиброзата (перисинусоидална) не е задължителна диагностична характеристика на NASH, въпреки че обикновено присъства [12]. Педиатричните пациенти с NAFLD обаче показват повече стеатоза с по-малко балониране в хепатоцитите и по-изразено портално възпаление/фиброза [13, 14].

Освен първоначално препоръчаните консервативни мерки с промени в начина на живот, които често не успяват да постигнат или поддържат дългосрочно поради несъответствие [1, 5, 15], необходимостта от разработване на ефективни лекарства е спешна. Въпреки това няма конкретна одобрена фармакотерапия за NAFLD в САЩ, Европа или Азия [6, 16 - 18].

2. Фармакотерапия в детска и юношеска възраст

Няколко лекарства са въведени за лечение на NAFLD [5, 16, 19]. Те се класифицират в определени категории в зависимост от механизма на действие и/или фармакологичната цел. Хетерогенна категория агенти е насочена към натрупване на мазнини в черния дроб (пероксизомни пролифераторно-активаторни рецептори [PPAR], агонисти на фарнезоиден X рецептор [FXR], инхибитори на de novo липогенеза и аналози на растежен фактор на фибробластите-21). Друга категория включва лекарства, насочени към оксидативен стрес, апоптоза и възпаление. Трета категория включва лекарства, насочени към дисбиоза на чревната микробиота и метаболитна ендотоксемия. Освен това средствата срещу чернодробна фиброза са важни терапевтични цели, тъй като фиброзата е основната прогностична хистологична крайна точка и трудно възстановимо състояние [5, 19].

Настоящите насоки препоръчват фармакотерапията да бъде запазена за пациенти с NASH с фиброза (най-малко стадий на фиброза F2) или за тези с много рискови фактори, които потенциално допринасят за прогресията на заболяването [5, 6]. Следователно повечето клинични проучвания се фокусират върху NASH. Въпреки това все още остава научен въпрос без отговор, защо не всички пациенти, а само една подгрупа от тях имат докладвана прогресия на заболяването [20].

Важно е, че тъй като надлъжните проучвания на NAFLD/NASH при педиатрични популации най-вече липсват [10, 14], управлението му е екстраполирано от проучвания при възрастни.

Освен модификациите на начина на живот (диета и физическа активност), крайъгълен камък на лечението на детски NAFLD [6, 21], са въведени множество лекарства и добавки за управление на детската NAFLD [21, 22]; най-често изследваните агенти включват витамин Е и метформин [21, 23].

Метформин е инсулинов сенсибилизатор, съставляващ лекарство от първа линия при лечение на захарен диабет тип 2 (T2DM). Въпреки че метформин намалява IR, той не се препоръчва от насоките за възрастни, тъй като не успява да покаже значително подобрение в чернодробната хистология [6, 18]. Заслужава да се спомене проучването TONIC (NCT00063635), двугодишно рандомизирано контролно проучване (RCT) със 173 пациенти, което сравнява витамин Е (800 UI) или метформин (1000 mg) с плацебо при лечението на деца/юноши NAFLD, с чернодробни биопсии, получени на изходно ниво и на 2-годишен период на проследяване. Въпреки че не се забелязва подобрение на ALT между лекарствата и плацебо, лечението с витамин Е доведе до статистически значимо подобрение в хистологията, демонстрирано чрез по-нисък резултат на активност на NAFLD (NAS) (-0,7 NAS за плацебо и -1,8 за витамин Е) [23]. Въпреки това, употребата на дългосрочни високи дози витамин Е, поне при възрастни, поражда загриженост за повишена смъртност от всички причини и риск от сърдечно-мозъчно-съдови инциденти и злокачествени заболявания [5, 6, 18, 19]. Същото проучване съобщава за липса на ефект на метформин върху редукцията на ALT или NAS резултат в сравнение с плацебо.

Пиоглитазон, друг инсулинов сенсибилизатор, е тиазолидиндион, действащ като PPARγ активатор, одобрен за лечение на T2DM. За разлика от метформин, пиоглитазон подобрява чернодробната хистопатология при пациенти с NASH и по този начин може да се обмисли за доказани с биопсия възрастни пациенти с NASH съгласно американски и европейски насоки [1, 6, 18]. Обаче неблагоприятният ефект на пиоглитазон върху наддаването на тегло, костния метаболизъм и потенциалния минимален ефект върху рака на пикочния мехур трябва да се има предвид преди започване на лечението му [18].

Друга категория широко предписвани лекарства са статините. Шест от тях имат клинично значение; аторвастатин, ловастатин, флувастатин, симвастатин, правастатин и розувастатин. Статините са показали благоприятни ефекти върху стеатозата при възрастни пациенти с NAFLD, въпреки че ефектът им върху възпалението и фиброзата остава под въпрос [6, 28]. По този начин те са предложени от насоките за намаляване на сърдечно-съдовия риск, при необходимост, при възрастни пациенти с НАЖБП. Подчертава се, че сърдечно-съдовите заболявания са основната причина за смърт при възрастни пациенти с NAFLD. Тяхната полза от намаляването на сърдечно-съдовия риск надвишава по-малкия риск от идиопатична хепатотоксичност на статините. Съществуват също доказателства в подкрепа на това, че статините могат също да намалят риска от декомпенсация на чернодробна цироза и нейните усложнения [29].

3. Бъдещи перспективи, базирани главно на опити за възрастни

В момента в RCT се тестват доста впечатляващ брой нови лекарства от всички гореспоменати категории. Бъдещето е обещаващо и се очаква одобрение на препоръки за повече фармакологични агенти, специфични за NAFLD. Накратко са докладвани най-важните от тях, както и техният механизъм на действие.

Лозартан, ангиотензиноген II рецепторен блокер, не успя да бъде тестван при възрастен NASH RCT поради по-бавно набиране от очакваното [5]. Педиатричната РКИ с лозартан 100 mg в продължение на 6 месеца обаче продължава (NCT03467217), като се набират деца и юноши на възраст 8–17 години. Основната цел на този RTC е намаляване на ALT, което може да се случи чрез понижаване на регулатора на плазминогенов активатор инхибитор-1 и блокиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон.

Урсодезоксихолевата киселина е тествана за лечение на детска NAFLD и не показва подобрение на ALT или чернодробен ултразвук [22]. Обетихоловата киселина (Intercept Pharmaceuticals, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ) е FXR агонист, одобрен за лечение на първичен жлъчен холангит (PBC). Този ядрен рецептор се експресира в черния дроб и модулира метаболизма на жлъчната киселина, липидите и глюкозата. Обетихоловата киселина осигурява благоприятни предклинични резултати и положителни ефекти върху чернодробната стеатоза, възпаление и фиброза при възрастни. Основните нежелани реакции включват високи нива на сърбеж и неблагоприятен ефект върху липидния профил. Факт III RCT (REGENERATE, NCT02548351) продължава в NASH. Очакваният брой пациенти е 2370 и обетихоловата киселина се прилага в доза от 10 или 25 mg. Основната му цел е дългосрочната (7-годишна) ефикасност на обетихолова киселина спрямо плацебо при чернодробна хистопатология на пациенти с NASH с фиброзна оценка 2 и 3 [30].

Aramchol, синтетична жлъчна киселина (конюгат на холова арахидова киселина), инхибира стеароил-CoA десатураза 1, ограничаващ скоростта ензим в синтеза на мононенаситени мастни киселини, което води до понижаване на регулирането на натрупването на чернодробна мазнина. Освен първоначалното производство, насочено към терапия с камъни в жлъчката, проучвания върху животински модели също показват подобрение на чернодробната стеатоза [5, 21].

Elafibranor (GFT505) е PPAR-α/δ двоен агонист, действащ като инсулинов сенсибилизатор. При миши модели на NAFLD, елафибранор подобрява чернодробното възпаление, стеатоза и фиброза [31]. Във фаза II RCT (NCT01694849) с 274 пациенти с NASH, елафибранор 120 mg за 52 седмици решава NASH без влошаване на фиброзата в по-висока пропорция от плацебо (19% срещу 12%, съответно) [32]. Също така е под фаза III оценка за NASH (RESOLVE-IT, NCT02704403) и PBC [5, 16, 21]. Продължава и педиатрична RCT (NCT03883607), насочена към оценка предимно на безопасността и фармакокинетиката на 3-месечния елафибранор 80 и 120 mg при 20 деца с NASH [33].

Selonsertib (GS-4997) е инхибитор на киназа 1, регулираща сигналния апоптоза, която се активира от вътреклетъчен оксидативен и ендоплазмен ретикулумен стрес, както и от извънклетъчен туморен фактор некроза-α, водещ до чернодробна апоптоза и фиброза. Във фаза II RCT, селонсертиб подобрява NAS и фиброза [5, 16, 21]. Въпреки това, две наскоро завършени RCT фаза III за селонсертиб в NASH (STELLAR 3, NCT03053063 и STELLAR 4, NCT03053050) не показаха ефикасност [34].

Ценикривирок е двоен антагонист на хемокинов рецептор-2/5 мотив C-C мотив (CCR2/5), насочен главно към възпаление и също проявяващ антифибротични ефекти. Във фаза IIb RCT (CENTAUR, NCT02217475) [32], ценикривирок 150 mg отслабва чернодробната фиброза в проба от 289 пациенти без влошаване на NASH в сравнение с плацебо (20% срещу 10%, съответно). Доказано е също, че подобрява чувствителността към инсулин. Понастоящем той е в процес на допълнителна оценка в други две RCT фаза II (NCT03059446, NCT03517540) [5, 16, 21].

Друг интересен агент е resmetirom (MGL-3196, Madrigal Pharmaceuticals), който е селективен агонист на тиреоидния хормонален рецептор в черния дроб [1]. Той свързва основния чернодробен тироксинов (Т4) рецептор, което води до повишена екскреция на холестерол чрез жлъчката. Resmetirom е създаден за лечение на дислипидемия и е доказано, че намалява чернодробната стеатоза при плъхове с високо съдържание на мазнини [5]. RCT от фаза II е завършен (NCT02912260) и пациентите с NASH получават 80 mg (± 20 mg корекция) ресметиром за 12 седмици. Той показа, че resmetirom причинява 27% относително намаляване на чернодробните мазнини (и двете от изходното ниво, коригирано с плацебо) [1]. Понастоящем продължава RCT фаза III (MAESTRO-NASH NCT03900429).

В таблица 1 са обобщени други лекарства, които си струва да се споменат и които също се оценяват в клинични изпитвания.

Интересното е, че последните експериментални данни показват, че блокирането на взаимодействието на рецепторите за сигнализиране на серин/треонин протеин киназа 1 (RIPK1) (от решаващо значение за защита от хепатоцелуларни увреждания в стеатотичен черен дроб, претърпял реперфузия на исхемия, но не и в постния черен дроб) води до увеличена активност на каспаза 8 и намалява жизнеспособността на митохондриите, като по този начин се препоръчва като нова цел за медикаментозна терапия за инхибиране на хепатоцелуларно увреждане при NAFLD [35].

Отвъд изобилието от предишни агенти, по отношение на споменатата препоръка за промени в начина на живот, наскоро беше показано значението на промяната в хранителните навици, особено при децата, и приемането на по-здравословна диета в RCT с 40 юноши NAFLD (NCT02513121), получаващи ниско диета без захар за 8 седмици, което е довело до подобряване на чернодробната стеатоза (25% до 17% срещу 21% до 20%, наблюдавано при обичайната диета) [36]. Съществуват и доказателства, предполагащи връзка между Helicobacter pylori инфекция (Hp-I) и NAFLD, както и между Hp-I и IR или MetS и свързаната с тях заболеваемост [17, 37]. Hp ликвидирането може да допринесе за по-интегрирано управление на това многофакторно заболяване. Необходими са обаче по-нататъшни мащабни проучвания, преди да може да се направи препоръката и интегрирането му в насоки.

4. Експертно мнение

Тъй като NAFLD е многофакторно заболяване, управлението на NAFLD може да се нуждае от многоетапен подход, като по този начин се насочва към няколко допринасящи патогенетични фактора [38]. В това отношение в едно скорошно проучване с доказателство за концепция, само комбинираната терапия с витамин Е/пиоглитазон е успяла да подобри хистологичните резултати при пациенти с NASH и T2DM [39]. Тясното сътрудничество между различни специалности (хепатолог/диабетолог/диетолог/кардиолог) може да е важно за подобряване на резултатите. Приносът на патолога се счита също за основен, тъй като хистологичната диагноза количествено определя наличието на стеатоза/възпаление/фиброза и установява диагнозата NAFLD. Модификациите на начина на живот са първостепенна, съществена и ефективна мярка, но често се провалят поради несъответствие през целия живот [1, 5, 15]. Бариатричната хирургия, макар и нефармакологично лечение, играе добре установена роля при възрастните NAFLD. Ограничените данни показват, че бариатричната хирургия може да бъде по-ефективна за намаляване на NASH и чернодробна фиброза в сравнение с промените в начина на живот при затлъстелите юноши [22].

В клиничната практика диабетолозите трябва да вземат предвид NAFLD при пациенти с T2DM, заболяване с високо разпространение на NAFLD и по-високи нива на NASH от общата популация [7]. Понастоящем пациентите с доказана биопсия NASH и/или значителна фиброза отговарят на условията за фармакотерапия. Понастоящем се препоръчват витамин Е и пиоглитазон, макар и като лечение извън етикета, за специфични пациенти с NASH, особено тези със стадий на фиброза (F) ≥2 [6]. Въпреки това, предвид разнообразието от разследвани фармакологични агенти, терапевтичното бъдеще на NAFLD изглежда обещаващо.

Таблица 1. Обобщение на избрани текущи клинични изпитвания на NASH.

* прогнозна дата (месец/година) на основното завършване