• Изтегляне на цитата
  • https://doi.org/10.1080/13543784.2020.1721457
  • CrossMark

Редакционна

  • Пълен член
  • Цифри и данни
  • Препратки
  • Цитати
  • Метрика
  • Препечатки и разрешения
  • PDF

1. Въведение

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD), предшественикът на неалкохолен стеатохепатит (NASH), е спектър от чернодробни заболявания, които клинично наподобяват индуцирана от алкохол мастна чернодробна болест, но се срещат при тези хора, които не злоупотребяват с алкохол. NAFLD се характеризира с излишно натрупване на триглицериди в черния дроб, което води до стеатоза (дефинирана като> 5% съдържание на мазнини в черния дроб), определяща характеристика на NAFLD. Прогресивната стеатоза при NAFLD води до възпаление, нараняване на хепатоцитите и фиброза, която може да прогресира до NASH, цироза и първичен рак на черния дроб, въпреки че появата на рак на черния дроб може да настъпи преди клинично очевидна цироза.

мастната

Смъртността, свързана с черния дроб при NAFLD, като цяло третата най-честа причина за смърт при пациент с NAFLD [1], е предимно от цироза или хепатоцелуларен карцином (HCC) [2], която може да настъпи при липса на цироза [3]. NAFLD и NASH също потенциално увеличават риска от интрахепатален холангиокарцином, въпреки че са необходими допълнителни проучвания за установяване на тази връзка [4].

2. Епидемиология на NAFLD и NASH

Въз основа на образните характеристики, разпространението на NAFLD е в диапазона от 20-50% [5]. Поради силната си връзка с метаболитните нарушения, мастният черен дроб се съобщава при 40–80% от пациентите с диабет тип 2 и 30–90% от пациентите със затлъстяване, въпреки че това варира значително в различните етнически групи [6, 7]. В едно проучване на неселектирани пациенти в югозападната част на Съединените щати е установено, че 46% от пациентите (n = 156/328) имат NAFLD въз основа на анамнеза за пациента и ехографски чернодробни данни. Сред 134 пациенти, които впоследствие са били подложени на чернодробна биопсия, 40 са имали NASH, което предполага разпространение от 12% сред възрастното население, търсещо рутинни здравни грижи [8]. С продължаващото влошаване на епидемията от затлъстяване и високата степен на затлъстяване и метаболитни заболявания при юноши, разпространението на NAFLD и NASH вероятно ще се увеличи през следващите години.

3. Диагностика на NAFLD и NASH

NAFLD е най-честата причина за абнормни чернодробни ензими в западните страни и необичайните лабораторни тестове при пациент със затлъстяване или инсулинова резистентност трябва да подтикнат към по-нататъшна работа. Въпреки че са положени значителни усилия за разработване на прогностични клинични резултати или базирани на образи маркери за диагностика и стадиране на NAFLD, перкутанната чернодробна биопсия остава златният стандарт [3]. За пациенти с висок риск оценката трябва да включва висококачествено изображение на контрастно сечение (CT или MRI), за да се оцени морфологията на черния дроб, последиците от цироза и потенциалните маси. Докато образната диагностика е доста добра при диагностицирането на стеатоза [9], стандартните образни техники не са с достатъчно качество, за да диагностицират точно и възпроизводимо фиброза, а все по-нови технологии за образна диагностика се използват все повече в комбинация с конвенционалните технологии и включват ултразвукова еластография, количествени техники, базирани на ултразвук, магнитно-резонансна еластография и техники за количествено определяне на мазнини на основата на магнитен резонанс.

4. Болестни механизми на NAFLD и NASH

Отличителна черта на NAFLD е наличието на стеатоза и асоцииране с инсулинова резистентност и затлъстяване [10]. Увеличаването на теглото при затлъстяване води до разширяване на мастната тъкан и евентуална смърт на адипоцитите. Тази локална клетъчна смърт причинява регулиране на редица възпалителни маркери и инсулинова резистентност, нарушавайки способността на адипоцитите да съхраняват мазнини и предизвиква освобождаването на мастни киселини в кръвообращението с последващо усвояване от хепатоцитите [11]. В отговор на високи нива на циркулиращ инсулин - произведени в отговор на системна инсулинова резистентност - и високи нива на циркулиращи свободни мастни киселини, черният дроб започва да съхранява излишните нива на свободни мастни киселини и да произвежда триглицериди, причинявайки глюкоеногенеза, хипергликемия и допълнително производство на инсулин [ 12 ]. В условията на затлъстяване и хиперинсулинемия, de novo липогенезата (която е рядка в нормалния черен дроб) може да допринесе до 25% от общите чернодробни липиди и служи като важен предшественик на NAFLD [13].

Прогресията от NAFLD към NASH се случва, когато възпалението на черния дроб от широко разпространената клетъчна смърт причинява чернодробна фиброза. Излишното натрупване на мазнини допринася за клетъчната смърт чрез причиняване на митохондриални увреждания [14], активиране на протеини на агонисти на смъртта [15] или активиране на рецептори на смърт [16]. Пътят на активираната от митоген протеинкиназа (MAP-K) е широко замесен в чернодробния метаболизъм и специално активиран в отговор на множество причини за чернодробен стрес, свързани с развитието на NAFLD и прогресирането му до NASH. Въпреки това, специфичната роля, която MAP-K пътеката играе в NAFLD-NASH пътеката и потенциалните терапевтични цели в нея, все още не е ясно разбрана [17]. По какъвто и да е механизъм, значителната клетъчна смърт при NAFLD и NASH води до активиране на имунната система, значително продължително възпаление и евентуална чернодробна фиброза. Същите тези механизми също допринасят за евентуалното прогресиране до рак на черния дроб.

5. Прогресия към първичен рак на черния дроб

5.1. Пациенти с цироза

Първичен рак на черния дроб (предимно HCC) се развива при 2,4% -12,8% от пациентите с NAFLD цироза годишно [9, 18]. Развитието на HCC е резултат от комбинация от хронично нискостепенно възпаление, нечувствителност към инсулин, митохондриални увреждания от натрупване на излишни мазнини и хронична дисрегулация на цитокини - всичко това допринася за пациента с NAFLD или NASH, развиващ HCC [19]. Всички тези фактори водят до увреждане на ДНК и мутации в протоонкогени или тумор-супресорни гени и последващо развитие на HCC [20]. Интересното е, че пациентите с NASH с HCC имат по-лошо окислително увреждане на ДНК в черния дроб, отколкото пациентите с NASH без HCC [21].

5.2. Пациенти без цироза

За разлика от инфекцията с вируса на хепатит С до прогресия на HCC, значителен брой пациенти с NAFLD/NASH развиват HCC преди да развият цироза. Едно проучване на 1168 пациенти, подложени на хепатектомия за HCC, отбелязва, че шест от осемте пациенти с NASH не са имали цироза [22]. Друго проучване на 128 пациенти с HCC, наблюдавани над 12 години във Франция, съобщава, че 65% от пациентите с HCC и NAFLD нямат данни за чернодробна фиброза (и следователно нямат NASH), в сравнение с 26% от пациентите с HCC и други хронични чернодробни заболявания [23].

Като усложняващ фактор пациентите с NAFLD и HCV имат кумулативно по-лоши резултати. По-конкретно, наличието на NAFLD при пациент с HCV е свързано с повишена вероятност от развитие на HCC, отколкото при пациенти само с NAFLD или HCV. Освен това пациентите с NAFLD показват лош отговор на лечение с HCV [19, 24]. Въз основа на препоръките на Работната група за превантивно здраве на САЩ, всички пациенти с висок риск от HCV инфекция и всички възрастни, родени между 1945 и 1965 г., независимо от рисковите фактори, трябва да бъдат изследвани за HCV [25].

6. Лечение на първичен рак на черния дроб

Лечението на първичен рак на черния дроб е хирургично. Всички пациенти, диагностицирани с HCC, трябва да бъдат изследвани в многодисциплинарен чернодробен център с голям обем [26]. Пациенти с единична единична маса без голяма съдова инвазия и адекватен функционален чернодробен остатък са кандидати за първична резекция. Пациенти с граничен функционален чернодробен остатък могат да бъдат обмислени за предоперативна емболизация на порталната вена или други усъвършенствани техники за подобряване на размера и функционалността на бъдещия чернодробен остатък [27]. Пациенти с ограничено и резектируемо мултифокално заболяване или голяма съдова резекция могат да бъдат кандидати за резекция при определяне на проспективен протокол, оценяващ тази стратегия, и може да се посочи ситуационно използване на съвременни хирургични техники. По същия начин, пациенти с холангиокарцином, които са физиологично способни да се подложат на хепатектомия и имат подходящ бъдещ чернодробен остатък, трябва да бъдат разгледани за хирургична резекция.

Пациентите с HCC, които не подлежат на първична резекция, трябва да бъдат изследвани в център за чернодробна трансплантация. Миланските критерии [28] за трансплантация са най-често използвани и включват единична лезия 29]. Пациентите, които не могат да бъдат технически подлежащи на трансплантация, и тези, които не са кандидати за трансплантация, могат да бъдат лекувани с чернодробно насочени терапии (трансартериална хемоемболизация, мека емболизация, Y-90 радиоемболизация) и системна химиотерапия.

7. Превенция на свързан с NAFLD/NASH първичен рак на черния дроб

Понастоящем няма одобрени лекарства за лечение или предотвратяване на прогресията на NAFLD или NASH, въпреки че много от тях са в процес на проучване [30]. Обетихоловата киселина се получава от хенодеоксихолевата киселина (първична жлъчна киселина) и е мощен агонист на Farnesoid Receptor X, ядрен рецептор, който регулира чернодробния метаболизъм на глюкозата, липидите и жлъчните киселини. Доказано е, че подобрява холестазата и евентуално фиброзата при пациенти с първична билиарна склероза [31]. При пациенти с NASH е доказано, че подобрява чернодробната хистология [32] и чернодробната фиброза [33], като и двете ще намалят прогресията до HCC.

Друго семейство ядрени рецептори, участващи в чернодробни заболявания, са активираните от пероксизом пролифератор рецептори (PPAR). Доказано е, че Elafibranor, PPAR α/δ агонист, е по-ефективен от плацебо при индуциране на разделителна способност на NASH, а също и за намаляване на фиброзата на либер [34]. Лираглутид, антидиабетен GLP-1 агонист, във фаза 2 на клинично изпитване доведе до хистологично разделяне на NASH при 39% от пациентите, в сравнение с само 9% от пациентите, лекувани с плацебо [35]. По-нови проучвания в няколко различни страни са открили подобни резултати [36 - 39]. Пиоглитазон, PPAR-γ агонист, подобри хистологията на NASH както при пациенти с преддиабетици, така и с диабет тип 2, с по-голямо подобрение на фиброзата при тези с диабет тип 2 [40] и е одобрен от множество международни сдружения за лечение на пациенти с NAFLD [41 - 44]. Всъщност, поради ефекта му върху чернодробната фиброза, както NICE [42], така и AASLD [44] препоръчват използването на пиоглитазон, независимо дали пациентът е диабет или не.

Понастоящем няма одобрени лекарства за предотвратяване на прогресията от NAFLD или NASH до HCC. Както е подробно описано по-горе, обаче, има множество лекарства, които в множество клинични проучвания са показали способността да подобряват различни показатели на NAFLD или NASH, въпреки че няма достатъчно дълго проследяване в нито едно от тези проучвания, за да докладва променящо се развитие на HCC. Настоящите национални насоки постигат съгласие относно употребата на пиоглитазон и към настоящия момент не се препоръчват широко други лекарства [40 - 43].

Текущото лечение на NAFLD и NASH се състои от модификация на начина на живот, загуба на тегло чрез диета и упражнения и бариатрична хирургия. Бариатричната хирургия е безопасна, осигурява трайна загуба на тегло и обръща или подобрява много усложнения на крайните органи от метаболитен синдром, особено диабет тип 2 [45 - 51]. Двете най-често извършвани бариатрични процедури в САЩ са лапароскопска гастректомия на ръкава и лапароскопски стомашен байпас Roux-en-Y. В кохорта от 4112 пациенти, склонността да съответства на пациентите със затлъстяване в Университета на Вирджиния, хората, претърпели бариатрична хирургия, са имали по-ниски нива на новопоявил се NASH (6,0% срещу 10,3%, стр. 49]. В отделно проспективно кохортно проучване на 94 пациентите, претърпели гастректомия на ръкав с доказана биопсия NAFLD по време на операция с индекс, са имали статистически значимо намаляване на степента на стеатоза, балониране на хепатоцити, лобуларна инфилтрация и стадий на фиброза при последваща биопсия, извършена година след операцията [51]. Важно е, че други изследователите съобщават, че гастректомията на ръкавите и стомашният байпас на Roux-En-Y са с подобна ефективност при подобряване на чернодробната функция [50], позволявайки на бариатричния хирург, оценяващ пациент с NAFLD/NASH, да избере процедурата, най-подходяща за техния конкретен пациент.

8. Експертно мнение

Молекулярните основи на еволюцията от NAFLD до NASH до рак на черния дроб (със или без цироза) са добре разбрани [5, 19, 52] и текат множество изследвания, насочени към конкретни части от тази прогресия [30, 36 - 39, 53] . NAFLD и NASH обикновено се срещат при пациенти с метаболитен синдром. Докато чернодробните заболявания са третата най-честа причина за смърт при тези пациенти, сърдечно-съдовите заболявания са най-честите [1]. Лекарствата, които постигат успех, не само ще попречат на развитието на чернодробно специфично заболяване при тези пациенти, но и тези, които спират и обръщат прогресията на метаболитния синдром като цяло.

Бариатричната хирургия е рентабилна [54], подобрява маркерите за затлъстяване и подобрява оцеляването от основните причини за смърт при пациенти със затлъстяване, включително сърдечно-съдови заболявания [55], злокачествени заболявания [56] и чернодробни заболявания [49]. Тъй като продължаваме фармакологично да спираме и обръщаме чернодробно увреждане, да контролираме хипертонията, да подобряваме инсулиновата чувствителност, да контролираме натрупването на плаки във васкулатурата и да предотвратяваме периферната невропатия, ние също трябва да работим за подобряване на покритието и бариатричната хирургия [57]. Честотата на NAFLD, NASH и свързания с тях първичен рак на черния дроб се увеличава само. Молекулярните основи на тази трансформация са добре описани и вероятно скоро ще бъдат приложими. Работата за насочване на тази трансформация може и трябва да се случва заедно с работата по свързване на пациента с пациент с метаболитен синдром с бариатричен хирург, който може да осигури лечение, променящо живота днес.

Декларация за интерес

Авторите нямат съответни връзки или финансова ангажираност с която и да е организация или образувание с финансов интерес или финансов конфликт с предмета или материалите, обсъдени в ръкописа. Това включва заетост, консултации, хонорари, притежание на акции или опции, експертни показания, дарения или патенти, получени или висящи, или лицензионни възнаграждения.

Разкрития на рецензенти

Колективните рецензенти на този ръкопис нямат подходящи финансови или други взаимоотношения за разкриване

Допълнителна информация

Финансиране

Препратки

Хартиите със специална бележка бяха подчертани или като интерес (•), или като значителен интерес (••) за читателите.

• Лираглутид е безопасен, добре се понася и води до хистологично разрешаване на безалкохолния стеатохепатит, което налага широкообхватни, по-дългосрочни проучвания.

•• Шестмесечно лечение с лираглутид 1,2 mg/d значително намалява LFC при пациенти с неадекватно контролиран диабет тип 2 и този ефект се дължи главно на намаляване на телесното тегло.

• Изчерпателен преглед на NAFLD, NASH и рак на черния дроб.