Praveen Sharma, Anil Arora

Принос: (I) Концепция и дизайн: Всички автори; (II) Административна подкрепа: Няма; (III) Предоставяне на учебния материал или пациенти: Няма; (IV) Събиране и събиране на данни: Няма; (V) Анализ и интерпретация на данни: Няма; (VI) Писане на ръкопис: Всички автори; (VII) Окончателно одобрение на ръкописа: Всички автори.

Ключови думи: Безалкохолен мастен черен дроб; след трансплантация на черен дроб; предотвратяване; лечение

Получено: 14 юли 2019 г .; Приет: 15 октомври 2019 г .; Публикувано: 05 октомври 2020 г.

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) представлява спектър от заболявания, които хистологично се определят като стеатотично чернодробно заболяване, което се появява при липса на значителна консумация на алкохол. Значителната консумация на алкохол се определя като> 21 стандартни напитки седмично при мъжете и> 14 стандартни напитки седмично при жените. Тази дефиниция е общоприета за вземане на пациенти с NASH при изпитване. Лекото заболяване (безалкохолен мастен черен дроб) включва лека макровезикуларна стеатоза без възпаление, докато тежкото заболяване се характеризира хистологично чрез балониране на хепатоцитите и лобуларно възпаление (NASH). Тежкото заболяване с фиброза води до краен стадий на чернодробна фиброза или цироза (1). Разпространението на NAFLD варира в световен мащаб и варира от 20-40% в зависимост от критериите, използвани за диагностика като ултразвук/нарушени чернодробни функции и или биопсия. Разпространението му се увеличава до 60–70% сред затлъстелото население, при което смъртността също е висока (2-4). За диагностицирането на NAFLD хистологичната оценка остава златният стандарт както при пациенти с предтрансплантация, така и след трансплантация. Въпреки това, в повечето центрове рядко се прави биопсия поради лошо съответствие на пациентите, ограничени възможности за лечение, процедурни рискове и разходи.

Свързаната с NASH цироза сега е една от най-честите причини за чернодробни заболявания по целия свят и втората най-честа причина за LT в развитите страни (5). Пациентите, трансплантирани за свързана с NASH цироза, имат по-висок риск от рецидив на свързано с NASH чернодробно заболяване в сравнение с пациенти с друга етиология поради постоянството на предишните метаболитни рискови фактори, които често се влошават от имуносупресивно лечение, използвано след чернодробна трансплантация (LT) (5-7).

След рецидив на чернодробна трансплантация или de novo NAFLD

Развитието на затлъстяване на черния дроб (стеатоза) при пост-LT при пациенти е често срещано (8-10). LT разрешава усложненията на свързаната с NASH цироза, но метаболитните рискови фактори за NASH продължават и дори са склонни да се увеличават след LT поради имуносупресия със стероиди и калциневринови инхибитори (CNI). Дефиницията на рецидив спрямо заболяване de novo изисква идентифициране на съществуващи NAFLD/NASH при пациенти, подложени на LT. Ако NASH е диагностициран преди LT и черният дроб показва стеатоза след LT, това се счита за рецидив и ако не е имало стеатоза преди LT и се появява за първи път след LT, се счита за de novo NAFLD. Често е недостатъчно разпознат или недостатъчно докладван поради липса на хистология преди LT. Няма хистологични характеристики, които могат да разграничат повтарящите се от нововъзникващи NAFLD/NASH след LT. Тези две форми на чернодробна стеатоза обаче имат различна прогноза и следователно трябва да бъдат категоризирани отделно (11).

Развитието на стеатоза след трансплантация е рисков фактор за NASH и чернодробна фиброза. В проучване на Malik et al. (12) 98 пациенти с цироза, свързана с NASH, са претърпели LT. Рецидив на стеатоза се наблюдава при 70% от реципиента, от които една четвърт (25%) е имала повтарящи се NASH и 18% са имали стадий II/IV или по-голяма фиброза при средно 18-месечно проследяване. Пациентите с рецидивиращ NASH са имали по-висока честота на диабет, наддаване на тегло и дислипидемия по време на диагностициране на рецидив и не е установен друг специфичен рисков фактор, свързан с донор или реципиент. Подобни са резултатите от Dureja et al. (8), които са анализирали данните след трансплантацията при пациенти (n = 88), които са били подложени на трансплантация за NAFLD. Това проучване съобщава, че честотата на повтарящи се НАФЛД е 39%, повтарящият се NASH е 28,4% и фиброзата (стадии 3 и 4) съответно 3,4%.

Има оскъдни данни за разпространението на de novo NAFLD/NASH при пациенти, които се подлагат на LT по причина, различна от свързаната с NASH цироза. В ретроспективно проучване на Galvin et al. (13), 430 пациенти след трансплантация са оценени за de novo стеатоза. Те изключиха пациенти с цироза, свързана с NASH. Те открили, че над една трета (33%, n = 143) са имали доказателства за стеноза de novo и/или NASH при медиана от 3 години след трансплантация на черен дроб. Модифицируемите рискови фактори, свързани с развитието на de novo NAFLD, са диабет, ИТМ, наддаване на тегло след LT и имуносупресия, базирана на сиролимус. В друго проучване Vallin et al. (11) сравнява повтарящи се НАБХП и пациенти с ново нововъзникващо заболяване. По време на проследяването в продължение на 5 години след трансплантацията, тежката фиброза (стадий 3 или 4) и стеатохепатитът са значително по-високи при пациенти с рецидивираща NAFLD в сравнение с пациенти с de novo NAFLD. Това проучване предполага, че рецидивиращият NAFLD и de novo NAFLD след LT са две различни образувания и рецидивиращият NAFLD изглежда е по-тежко и необратимо заболяване от de novo NAFLD. Ефектът на повтарящи се NAFLD върху оцеляването на присадката е анализиран от Yalamanchili et al. (14) и беше направено заключението, че повторната поява на NAFLD след трансплантация няма голямо влияние върху оцеляването на присадката в сравнение с LT за други етиологии.

Рискови фактори за развитието на NAFLD след чернодробна трансплантация

Чернодробната стеатоза се счита за чернодробна проява на метаболитния синдром (МС). Повечето пациенти (80–90%) с NAFLD без LT и 50–60% от пациентите след трансплантация с чернодробна стеатоза отговарят на един от критериите за МС (6,15).

Факторите, свързани с рецидив на NAFLD след трансплантация, могат да бъдат свързани с фактор реципиент, фактор на околната среда, генетични фактори и имуносупресивни фактори (Таблица 1). Основният риск за рецидив на чернодробна стеатоза изглежда е продължаващите метаболитни нарушения, които включват инсулинова резистентност или диабет, хиперлипидемия и затлъстяване. Тези рискови фактори често се влошават от имуносупресивни агенти като стероиди и CNI след LT. И накрая, в няколко проучвания е доказано, че стеатозата в донорен черен дроб влияе както върху появата, така и върху прогресията на NAFLD при пациенти с LT в няколко проучвания (6,16-20).

безалкохолна

Имуносупресивните агенти, използвани след LT, играят значителна роля при МС при пациенти с свързана с NASH LT. Инсулиновата резистентност, която е ключов компонент при МС, се насърчава от кортикостероидите, тъй като намалява периферната абсорбция на глюкоза, увеличава производството на чернодробна глюкоза, като по този начин увеличава риска от диабет след трансплантацията. CNI, включително циклоспорин и такролимус, също са диабетогенни по природа (20). Както стероидите, така и CNI повишават честотата на хипертония и дислипидемия, насърчавайки затлъстяването на черния дроб в присадката на черния дроб. Sirolimus увеличава производството на триглицериди и причинява инсулинова резистентност и по този начин увеличава риска от ново или повтарящи се НАФЛД (21).

Взаимодействието между донорската и реципиентната генетика може също да повлияе на рецидивите на заболяването. Генетични варианти, като пататин-подобен фосфолипазен домен - съдържащ 3 (PNPLA3) и трансмембранен 6 суперсемеен член 2 (TM6SF2) E167K, които допринасят за ремоделирането на чернодробните триглицериди и интерференцията на секрецията на липопротеини с много ниска плътност, са били проучвани в малко проучвания (22). Тези генетични алели придават чувствителност към риск от фиброза и стеатоза. Няма известна връзка между донорските клинични рискови фактори за чернодробна стеатоза и риска от рецидивираща или de novo чернодробна стеатоза при трансплантираната чернодробна присадка (22,23).

Управление на след чернодробна трансплантация NAFLD

Налични са малко проучвания за лечението на ново или повтарящи се НАФЛД след чернодробна трансплантация. Повечето препоръки се основават на проучвания, проведени върху пациенти, които нямат LT. Както при пациенти преди трансплантация, няма налични окончателни фармакологични терапии за лечение на чернодробна стеатоза, развита след трансплантация (рецидивираща или de novo) (Фигура 1).

Превенцията е по-добра от лечението, така че управлението на метаболитните компоненти на МС след трансплантация трябва да започне с превенция.

Намаляване на теглото

Ключови точки

  • Ранната профилактика на наддаването на тегло трябва да се препоръчва при всички получатели на трансплантация; по-специално тези с свързана с NASH LT;
  • Модификациите на начина на живот като избягване на алкохол, тютюнопушене, прекомерен прием на фруктоза под формата на напитки от кола, диета с ниско съдържание на въглехидрати и редовни упражнения трябва да представляват терапия от първа линия при пациенти с МС и/или рецидивиращи или de novo NAFLD/NASH след LT;
  • При пациенти с наднормено тегло или затлъстяване след LT трябва да се преследва загуба на тегло от 7% до 10% с нискокалорична диета и аеробна и устойчива физическа активност, тъй като това помага при пациенти, които имат NASH без чернодробна трансплантация;
  • Мултидисциплинарен подход, който включва първичен лекар, диетолог, координатор по трансплантация и съветник на пациента, е препоръчителен след LT, за да се предотврати и коригира стетоза след LT.

Бариатричната хирургия показа обещаващи резултати при пациенти с NASH за обръщане на стеатоза, възпаление и фиброза. В мета-анализ, направен от Mummadi et al. (27) при пациенти с NAFLD (не-LT население), които са претърпели бариатрична хирургия, показват намаляване на ИТМ (> 10%), което е свързано с подобрение на стеатозата при 92%, стеатохепатит при 81% и фиброза при 66% от пациентите. Пълна резолюция на NASH се наблюдава при 70% от постбариатричната хирургия на пациента. Беше заключено, че бариатричната хирургия е полезна за обратимост на NAFLD.

Пациенти, които са били със затлъстяване и са претърпели едновременна бариатрична операция и LT показват по-малко наддаване на тегло и чернодробна стеатоза след LT. В проучване 37 пациенти с ИТМ> 35, които са претърпели само LT и загуба на тегло преди LT, са сравнени със 7 пациенти, които са претърпели LT с гастректомия на ръкава. Имаше по-голямо наддаване на тегло, стеатоза, диабет след трансплантация, загуба на присадка и смърт при пациенти, претърпели само LT в сравнение с пациенти, претърпели LT и едновременна гастректомия на ръкава. Това доказателство за концепцията показва обещаваща роля на едновременната бариатрична хирургия при пациенти със затлъстяване, подложени на трансплантация, за предотвратяване на чернодробна стеатоза и наддаване на тегло след LT. Следователно намаляването на теглото или предотвратяването на наддаване на тегло остава крайъгълният камък на превантивния и коригиращ метод за контролиране на рецидив на НАФЛД след LT (28). Рутинната употреба на едновременна гастректомия на ръкава с цел предотвратяване на чернодробна стеатоза при пациенти със затлъстяване на чернодробна трансплантация все още не е доказана в големи проучвания.

Фармакотерапия

Има малко проучвания за лечение на NAFLD при пациенти след LT. Следователно фармакологичното управление на NAFLD/NASH след трансплантация не се различава от лечението на NAFLD при пациенти, които не са трансплантирани. Въпреки че лечението може да бъде екстраполирано, както при нетрансплантирани пациенти, при пациенти след LT трябва да се обърнат различни фактори като доза и продължителност на използваната имуносупресия, взаимодействие с различни лекарства, усложнения при трансплантация, свързани с донори фактори и генетика на реципиента. Бъбречните усложнения, отхвърлянето на присадката и метаболитните усложнения, свързани с имуносупресията, ще повлияят на лекарствата, използвани за лечение на NAFLD. Следователно лекарствата, използвани при пациенти, които не са трансплантирани, може да не са ефективни при пациенти след LT. Управлението на хипертонията е същото като при общата популация и общите принципи като ограничение на натрия, спиране на тютюнопушенето, избягване на алкохол и упражнения са интервенции от първа линия. Обструктивната сънна апнея се свързва силно със затлъстяването и хипертонията, така че трябва да се направи оценка и лечение.

Статините са изследвани за лечение на NAFLD със смесени резултати, така че Американската асоциация за изследване на черния дроб не препоръчва използването на статини при лечението на NAFLD, с изключение на лечението на дислипидемия. По същия начин статините не са били оценявани при лечението на NASH след LT (4).

Имуносупресивни протоколи

Режимите на имуносупресия след LT повлияват метаболитния профил на реципиентите на чернодробна трансплантация. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за повторение на MS и NAFLD, особено при пациенти с цироза, свързана с NASH.

Кортикостероидите и CNI са свързани с повишен риск от развитие на наддаване на тегло, диабет, хипертония и дислипидемия. Следователно дозата и продължителността на стероидите трябва да бъдат сведени до минимум по време на поддържащата фаза на имуносупресия. При мета-анализ не се забелязва значителна разлика в загубата на присадка, честотата на инфекции и общата преживяемост при пациенти със схеми без стероиди спрямо имуносупресия на базата на стероиди (35). Следователно стероидът трябва да се избягва или да се използва с минимална продължителност. Малко проучвания показват алографтна стеатоза с използване на такролимус. Sirolimus в комбинация с CNI се свързва с дислипидемия, промяна на инсулиновия път на сигнализиране и стеатоза (36,37). Употребата на пребиотици и пробиотици има ограничена употреба при лечението на NAFLD преди и след трансплантацията.

Препоръки за превенция на NAFLD/NASH след LT

  • Ранната профилактика на наддаването на тегло трябва да се препоръчва при всички получатели на трансплантация; по-специално тези с свързана с NASH LT;
  • Модификациите на начина на живот като избягване на алкохол, тютюнопушене, прекомерен прием на фруктоза под формата на напитки от кола, диета с ниско съдържание на въглехидрати и редовни упражнения трябва да представляват терапия от първа линия при пациенти с МС и/или рецидивиращи или de novo NAFLD/NASH след LT;
  • Докато имаме повече данни за употребата на лекарства при пациенти с пост LT и NAFLD/NASH, нито едно лекарство не може да бъде препоръчано за профилактика/лечение на рецидив на NAFLD/NASH след трансплантация;
  • Лекарствата, използвани за лечение на компоненти на МС като хипертония, дислипидемия и диабет, могат да се използват при трансплантирания реципиент с NAFLD/NASH за предотвратяване на бъдещи усложнения, свързани с тези заболявания;
  • Пациентите, трансплантирани за свързана с NASH цироза, имуносупресията със стероиди трябва да бъдат сведени до минимум за дози и продължителност;
  • Минимизиране или изменение на CNI може да се опита при пациенти, които развиват компоненти на МС като дислипидемия, хипертония или инсулинова резистентност.

Обобщение

Свързаната с NASH цироза и LT нараства навсякъде по света с нарастваща честота на диабет и затлъстяване. LT е окончателното лекарство за усложнения, свързани с цироза, свързана с NASH. Въпреки това метаболитните фактори, които често се срещат при пациенти с свързана с NASH цироза, се влошават след LT поради имуносупресивен режим. Тъй като няма опити за управление на NAFLD/NASH след LT, повечето данни се екстраполират от опити, използвани при пациенти с NASH, които нямат LT.

NAFLD и компонентите на МС преди LT като затлъстяване, хипертония, хиперлипидемия, диабет продължават да играят важна роля в развитието на чернодробна стеатоза след трансплантацията. Модификации на начина на живот, предотвратяване на наддаване на тегло, липса или минимизиране на употребата на стероиди, едновременна бариатрична хирургия при пациенти със затлъстяване все още остава крайъгълен камък за управление на пациенти с NASH както преди, така и след LT. Използването на метформин, статини, инсулинови сенсибилизатори, витамин Е са изпробвани с ограничен успех при пациенти с NASH преди трансплантацията и се използват след LT при пациенти с NASH. Много от нововъзникващите терапии за NAFLD понастоящем се разследват и изискват допълнителни изследвания в големи рандомизирани проучвания.

Благодарности

Бележка под линия

Конфликт на интереси: Авторите нямат конфликт на интереси, който да декларират.

Етична декларация: Авторите носят отговорност за всички аспекти на работата, като гарантират, че въпросите, свързани с точността или целостта на която и да е част от работата, са подходящо проучени и разрешени.