Джиа Сяо

1 Център за генно и клетъчно инженерство, Шенженски институт за модерни технологии, Китайска академия на науките, Шенжен, Китай.

2 Катедра по анатомия, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонконг, SAR, Хонконг, Китай.

Kwok Fai И така

2 Катедра по анатомия, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонконг, SAR, Хонконг, Китай.

3 Център за здравословно стареене на мозъчния хормон, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонг Конг, Хонконг, SAR, Китай.

4 Държавна ключова лаборатория за мозъчни и когнитивни науки, Университетът в Хонконг, Хонконг, SAR, Китай.

Емили К. Liong

2 Катедра по анатомия, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонконг, SAR, Хонконг, Китай.

Джордж Л. Типо

2 Катедра по анатомия, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонконг, SAR, Хонконг, Китай.

3 Център за здравословно стареене на мозъчния хормон, Медицински факултет Li Ka Shing, Университетът в Хонг Конг, Хонконг, SAR, Китай.

Резюме

ВЪВЕДЕНИЕ

Определение

Като едно от метаболитните нарушения, които индуцират хронични чернодробни заболявания, неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) в момента привлича повече внимание, отколкото през последните десетилетия. Въпреки че се счита за относително доброкачествена форма на хронично чернодробно увреждане, около 20% от пациентите с NAFLD могат да прогресират до цироза и рак на черния дроб, ако не бъдат успешно забавени или обърнати. За разлика от алкохолната мастна чернодробна болест (AFLD), NAFLD не се предизвиква от злоупотреба или прекомерна консумация на алкохол (под 30 g алкохол/ден за мъже и 20 g алкохол/ден за жени). [1] NAFLD се класифицира в четири типа според тежестта: NAFLD от тип 1 се дефинира чрез стеатоза без възпаление или фиброза; NAFLD тип 2 е стеатоза с неспецифично лобуларно възпаление, но липса на фиброза или балониране на хепатоцитите; Тип 3 NAFLD е стеатоза с възпаление и фиброза с променливи нива [неалкохолен стеатохепатит (NASH)]; NAFLD тип 4 е стеатоза с възпаление, балониране на хепатоцити и фиброза или тела на Mallory-Denk (NASH). [2,3,4]

Епидемиология

NAFLD е една от водещите причини за хронични чернодробни заболявания както в развитите, така и в развиващите се страни. В проучване на разпространението на NAFLD при възрастни, основано на хистологични аспекти, стеатоза е налице в

70% от затлъстелите индивиди и

35% от слабите индивиди. NASH е намерен в

18,5% от затлъстелите хора и

2,7% от слабите хора. Разликите в тези две групи от населението са значителни. [5] Няколко популационни проучвания установиха, че разпространението на мастния черен дроб е 13-22% при сухи безалкохолни субекти чрез използване на ултразвуково изобразяване като диагностичен метод. [6,7,8] В западния свят NAFLD засяга 20-35% на възрастни хора и 5-17% от децата. [9,10] Поради съдържанието на мазнини в съвременната диета и промяната в начина на живот на хората, NAFLD се превърна в една от водещите причини за хронични чернодробни заболявания в Китай (

15%) [11] и Хонконг (

Добре известно е, че NAFLD показва полови и възрастови разлики в нормалната популация. Според скорошно проучване в Япония, свързано с циротични пациенти с NASH, разпространението при жените (

57%) е по-висока, отколкото при мъжете (

43%). [13] Друго проучване обаче, което изследва разпространението на хепатоцелуларен карцином при вече установени пациенти с NASH, установява, че мъжете проявяват по-високо разпространение (

62%) в сравнение с жените (

38%). [14] Причините за половата диференциация на NAFLD могат да се отдадат на естрогенната ендокринология, разпределението на мазнините и разликите в начина на живот (напр. Съотношението на населението при пушене е по-високо при мъжете, отколкото при жените). Подробностите за причината и механизма на половата диференциация обаче остават един от нерешените въпроси в областта на хепатологията.

Разпространението на NAFLD също се влияе от етническата принадлежност. Афро-американците показват значително по-малко чернодробна стеатоза, въпреки че разпространението на затлъстяването и диабета е относително високо. [3] Латиноамериканците показват високо разпространение на стеатоза, докато азиатските американци показват само междинно ниво на разпространение на стеатоза. [9,15] Друго проучване установи, че чернодробната дисфункция при японци с тежко затлъстяване [индекс на телесна маса> 35 kg/m 2] има тенденция да бъде по-тежък от този при пациенти извън Япония. [16] Разликите в разпространението на NAFLD са свързани с различно висцерално затлъстяване и метаболитни реакции.

Патологични механизми

През последните две десетилетия, въпреки че някои клетъчни процеси на NAFLD са широко проучени, точната патогенеза на NAFLD остава до голяма степен неизвестна. Преди няколко години патологичен модел на NAFLD, наречен „multi-hit“ модел, описва патологичните механизми на иницииране и прогресиране на NAFLD [17]. В този модел първото попадение в NAFLD е дисфункцията на метаболизма на мастните киселини, което води до инсулинова резистентност и променени сигнални трансдукции, като по този начин прави хепатоцитите уязвими към следващите множество удари. Окисляването на митохондриалните мастни киселини, което индуцира оксидативен стрес, експресия на провъзпалителни цитокини и хемокини, зависими от ядрен фактор kappa B (NF-κB), експресия на про-фиброгенни фактори и адипоцитокини се считат за възможни причинителни фактори, които допринасят за клетките възпаление и некроза/апоптоза с последващо активиране на фиброгенна каскада. [17,18] Подробни патогенни събития при инициирането и развитието на NAFLD са обобщени на Фигура 1. Съвсем наскоро моделът на „много удари“ е изменен на модел на „многократен паралелен удар“, при който стеатозата и NASH са дискретни единици, а не две точки от спектъра на NAFLD, не само от хистологична, но и от патофизиологична гледна точка. [19,20]

безалкохолни

Илюстрация на молекулярни събития, участващи в патогенезата на безалкохолната мастна чернодробна болест

Текущи терапии

Към днешна дата има две основни категории терапии на NAFLD: (1) интервенции в начина на живот (включително намаляване на теглото, модификация на диетата и физически упражнения) и (2) фармацевтични терапии. Намаляването на теглото и модификацията на диетата са най-признатите стратегии за контрол на NAFLD. През последните години нововъзникващите доказателства сочат, че дългосрочните и умерени интензивни упражнения са много ефективен и безопасен начин за забавяне на прогресията не само на NAFLD, но и на някои други видове метаболитни заболявания, включително затлъстяване и хиперлипидемия. Въпреки това, основните механизми на интервенциите в начина на живот за намаляване на прогресията на NAFLD все още остават до голяма степен неизвестни, въпреки че голям брой клинични проучвания са потвърдили техния терапевтичен потенциал. За фармацевтични терапии в клинични проучвания са приложени широка гама от лекарства, включително антиоксиданти, инсулинови сенсибилизатори, понижаващи липидите средства и блокери на ренин-ангиотензиновата система. Въпреки това, фармацевтичните терапии за NAFLD показват малко положителни резултати в клиничните изпитвания, въпреки че проучванията върху животни и клетки са допринесли за няколко обещаващи напредъка. [21,22]

През последните години полезните ефекти на билковите производни върху прогресията на NAFLD получават все по-голямо внимание, тъй като тези вещества притежават няколко предимства: (1) широко достъпни по целия свят, особено в китайските общества; (2) натурални продукти с ниски или минимални странични ефекти; и (3) някои от тях са широко проучени в съвременните основни и клинични изследвания. [23] В настоящия преглед се фокусираме основно върху неотдавнашния напредък на билковите производни в подобряването на NAFLD в лабораторни изследвания и, ако е приложимо, клинични изпитвания.

ПОСЛЕДНИ КОНСТАТАЦИИ ОТ БИЛКОВО ЛЕЧЕНИЕ НА NAFLD

Lycii fructus (枸杞 子 Gǒu Qǐ Zǐ, вълчи грозде, годжи бери)

Чесън (大蒜 Dà Suàn)

Зелен чай (綠茶 Lǜ Chá)

Ресвератрол

Ресвератролът (RSV; 3,5,5'-трихидроксистилбен) е фитоалексин, извлечен от червено грозде. Той е един от най-добре документираните и приети билкови производни в света поради силната си способност срещу окисляване и възпаление. [43] През последните години много групи откриха много обещаващите фитохимични свойства на RSV при лечението на NAFLD. Съвместното лечение с RSV насърчава фосфорилирането на AMPK, което води до потискане на липогенните гени (SREBP-1c и FAS), след като NAFLD е индуциран с диета с високо съдържание на мазнини. [44] Този ефект беше допълнително подкрепен от проучванията, последвали при които лечението на RSV отслабва оксидативния стрес и възпалението in vivo. [45] Установено е, че ефектите на RSV върху нерегулирания липиден метаболизъм по време на NAFLD се дължат на пътя на сиртуин 1 (SIRT1) [46,47] и повишената регулация на чернодробния липопротеинов рецептор с ниска плътност [48]. По отношение на мощните му ефекти върху оксидативния стрес и възпаление, както и широкото му разпространение по целия свят, RSV е важен кандидат за ежедневната профилактика на мастни чернодробни заболявания.

Млечен трън

Други производни и отвари

За разлика от съвременната западна медицина, традиционната китайска медицина предпочита хербологията, което означава комбинация от различни лечебни билки в една рецепта или рецепта. [54] С помощта на съвременни технологии в химията, фармакологията и експерименталната биология са идентифицирани ефективните мономери на много китайски лекарствени формули. Един от най-привлекателните мономери е берберинът, алкалоид, изолиран от китайската билка Coptidis rhizoma (黃連 Huáng Lián, коренът на Coptis chinensis). В лабораторни изследвания се счита, че берберинът притежава антистеатотичен ефект поради способността му да активира отново АМРК [55] и да регулира нагоре експресията на липопротеинови рецептори с ниска плътност чрез извънклетъчната сигнално-регулирана киназа (ERK) и c- Пътища на юни N-терминална киназа (JNK). [56,57] Освен това е показано, че берберинът намалява чернодробните възпалителни реакции. При db/db мишки добавянето на берберин регулира надолу експресията на провъзпалителни цитокини [напр. фактор на туморна некроза (TNF) -α и интерлевкин (IL) -6] чрез модулация на NF-кВ сигналния път. [55,58] Към днешна дата обаче няма пряко проучване, изследващо ефектите от лечението с берберин върху NAFLD.

В терапията на китайската медицина билковите рецепти на NAFLD се формулират от няколко вида билки, въз основа на симптомите на пациентите. Така че е сравнително трудно да се разбере кой компонент от формулата е основният ефективен мономер за терапия на NAFLD. Всъщност при повечето обстоятелства терапевтичните свойства на билковите формули до голяма степен зависят от адитивните или синергичните ефекти на тези мономери. През последните години функциите на няколко формули за китайска медицина при лечение на NAFLD са изследвани както в предклинични, така и в клинични проучвания. Този аспект на информацията е добре прегледан от Dong et al. [59]

ПЕРСПЕКТИВИ И БЪДЕЩИ НАПРАВЛЕНИЯ

Тъй като патогенезата на NAFLD се отдава на множество и паралелни нива на патологични събития, от инсулиновата резистентност нагоре по веригата до апоптозата/автофагията надолу по веригата, ефективните терапии за NAFLD трябва да са насочени към едно или няколко от тези събития. Към днешна дата LBP, производни на чесън, зелен чай, ресвератрол и производни на бял трън са най-обещаващите реагенти, които могат да се насочат към повечето патологични промени по време на развитието на NAFLD. Някои от тях дори имат данни от клинични изпитвания, за да подкрепят възможната си терапевтична функция за NAFLD (напр. LBP и бял трън). Подробните експериментални постижения на тези производни са обобщени в таблица 1. Основните проблеми при широкото използване на тези производни са недостигът на подробни механистични предклинични проучвания и клинични изпитвания, оценяващи техните дългосрочни странични ефекти. Всъщност, изолирането на по-мощни анти-NAFLD мономери или китайски лекарствени формули също е необходимо за ефективното използване на тези билкови агенти при ежедневната профилактика и терапия на хронични чернодробни заболявания и други свързани метаболитни синдроми.

маса 1

Обобщение на полезните свойства на често срещаните билкови производни срещу NAFLD-индуцирано чернодробно увреждане от последните проучвания