Кореспонденция на: д-р Азита Хекматдоост, Катедра по клинично хранене и диетична терапия, Факултет по хранене и хранителни технологии, Национален институт за изследвания в областта на храненето и хранителните технологии, Медицински университет „Шахид Бехешти“, ул. „Западен Аргаван“ No 7, бул. „Фарахзади“, Пощенска кутия 19395-4741, 1981619573 Техеран, Иран. moc.oohay@0002tamkeh_a

постижения

Телефон: + 98-21-22360658 Факс: + 98-21-22360657

Резюме

Основен съвет: Този преглед изследва съществуващите доказателства за хранителни добавки, за които се счита, че притежават антиоксидантни, противовъзпалителни и/или инсулинови сенсибилизатори, както и тяхната роля в управлението на безалкохолни мастни чернодробни заболявания, като същевременно разглежда някои от предложените механизми на действие.

ВЪВЕДЕНИЕ

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ

NAFLD е най-честата диагноза при субекти с променени аминотрансферази в Западния свят [7], където една трета от населението е засегната [8]. В Азия последните доклади показват подобно разпространение на NAFLD [9,10]. Съобщава се, че около 20% -25% от възрастните с NASH развиват чернодробна цироза [11]. Около 30% до 40% от пациентите, които развиват цироза, вторична на NAFLD, ще умрат от проблеми, свързани с черния дроб [12]. Преобладаването на NAFLD е различно сред мъжете и жените и се увеличава с възрастта, като се среща при по-малко от 20% от лицата на възраст под 20 години и при над 40% от тези на възраст над 60 години [13]. NAFLD също е идентифициран при педиатричната популация, преобладаващ при 2,6%, въпреки че се изчислява, че разпространението му ще се увеличи до 22,5% -58,5% при затлъстели деца [14]. Успоредно с нарастващото разпространение на състояния като затлъстяване и захарен диабет тип 2 (T2DM), честотата и разпространението на NAFLD също се увеличава [15]. NAFLD засяга 40% -75% от пациентите с T2DM, 33% -76% от затлъстелите и 90% от заболелите със затлъстяване хора [16].

ПАТОГЕНЕЗА

Патогенезата на NAFLD е сложна и докато точният му механизъм остава до голяма степен неизвестен, изглежда, че различни генетични фактори и/или елементи на околната среда му влияят [12,17]. „Хипотезата за два удара“ на NASH, първоначално обяснена от Дей и Джеймс, предполага, че отлагането на липиди в черния дроб (първо попадение) е последвано от поредица от други, окислителни и хепатотоксични процеси (второ попадение), причинени от механизъм, който в момента не е известни [18]. Няколко фактора като генетика, епигенетични механизми, както и елементи от околната среда, изглежда насърчават отлагането на мазнини в хепатоцитите и инсулиновата резистентност, като и двете допълнително водят до вторични патологични събития [19], като оксидативен стрес, липидна пероксидация, повишени възпалителни реакции, чернодробна фиброза и апоптоза [20]. Други тригери като липотоксичност, ендотоксемия и адипоцитокини или други възпалителни сигнали, освободени от инфилтрирани от мазнини хепатоцити и мастна тъкан, могат да стимулират оксидативен стрес в черния дроб, предизвиквайки прогресията на NAFLD до NASH [21,22].

УПРАВЛЕНИЕ НА NAFLD

Понастоящем единствената доказана стратегия за управление на NAFLD е техниката за промяна на начина на живот, като загуба на тегло чрез диета и упражнения. Тъй като затлъстяването силно влияе върху развитието на NAFLD, загубата на тегло отново е основната цел при лечението на NAFLD и терапията от първа линия. Всички пациенти с NAFLD се насърчават да следват нискокалорична диета, да увеличат физическата си активност и да спрат да пушат (ако е приложимо) [11,23,24]. Освен това, широк спектър от лекарства и добавки, включително антиоксиданти, противовъзпалителни средства, инсулинови сенсибилизатори и липидопонижаващи агенти, са оценени при пациенти и експериментални модели на NAFLD, но нито едно от тях не показва дългосрочна ефикасност [25,26].

През последните години обаче благоприятните ефекти на хранителните добавки върху прогресията на NAFLD получават все по-голямо внимание, тъй като тези вещества имат няколко предимства, като широко достъпни, като същевременно имат ниски или минимални странични ефекти [27]. В настоящия преглед се фокусираме главно върху скорошния напредък на хранителните добавки в подобряването на NAFLD.

ПОСЛЕДНИ КОНСТАТАЦИИ ОТ ДИЕТИЧНОТО ДОБАВЯНЕ В ЛЕЧЕНИЕТО НА NAFLD

Антиоксиданти

Ресвератрол: Ресвератролът (3,5,4-трихидроксистилбен) е естествен фенол, произведен от определени растения и открит в кората на червеното грозде. Ресвератролът е широко приет като химиопрофилактичен агент, който оказва и други положителни ефекти върху здравето, поради способността му да участва в много биологични дейности. Смята се, че ресвератролът притежава антиоксидантни, противовъзпалителни, противоракови, противозатлъстяващи, антидиабетни и противостареещи свойства. Неговите положителни ефекти върху животинските NAFLD модели са показани в няколко проучвания. В различни проучвания ресвератролът намалява тежестта на NAFLD при животински модели по следните начини: чрез инхибиране на TNF-алфа и антиоксидантни дейности [34], чрез активиране на AMPK [35,36], чрез индукция на експресия на скелетните мускули SIRT1 и SIRT4 [37 ], чрез увеличаване на броя на митохондриите, и по-специално, чрез увеличаване на експресията на чернодробно разединяване на протеин 2 [38], намаляване на чернодробните LDL рецептори и SR-BI иРНК и протеинови експресии [39] и намаляване на ядрения фактор-kappaB (NF- kappaB) активност [40].

Клиничните проучвания, оценяващи ефектите от добавянето на ресвератрол върху характеристиките на NAFLD, са оскъдни. Неотдавнашно проучване, прилагащо ресвератрол спрямо плацебо в продължение на осем седмици, не само не успя да покаже значителни подобрения във функциите на NAFLD в групата на ресвератрола, но също така показа увеличение на чернодробния стрес, базиран на повишени нива на чернодробните ензими [41]. Друго проучване обаче установи значително подобрение в характеристиките на NAFLD след 12 седмици добавка с 500 mg ресвератрол [42]. Изглежда, че дозата и продължителността на приложението на ресвератрол са важни за неговата ефикасност. Необходими са бъдещи клинични проучвания с различни дози и продължителност, за да се изясни истинското въздействие на лечението с ресвератрол при пациенти с NAFLD/NASH [43].

Антоцианин: Антоцианините (ACN) са водоразтворими биоактивни съединения от полифенолния клас, които присъстват в много продукти на растителна основа. Съобщава се, че ACN намаляват натрупването на чернодробни липиди и могат да противодействат на оксидативния стрес и възпалението на черния дроб при проучвания върху животни, но ползите от тях при пациенти с NAFLD все още не са изяснени добре [44]. Има само едно проучване, оценяващо ефектите на ACN върху пациенти с NAFLD; Suda et al [45] съобщават, че добавките с 400 mg ацилирани ACN могат да намалят нивата на чернодробните ензими, по-специално гама-глутамил трансферази при пациенти с NAFLD. Това клинично изпитване имаше много ограничения; чернодробното увреждане не е било пряко оценено, мастният черен дроб не е бил потвърден чрез директно изобразяване и ефектът на ацилираните ACN не е сравнен с този на контролната храна или с липсата на намеса [45]. Поради това са необходими повече изследователски проучвания, за да се оценят ефектите от добавянето на ACN върху характеристиките на NAFLD.

Екстракт от зелен чай: Доказано е, че основният важен полифенол на зеления чай, епигалокатехин-3-галат (EGCG), има положителен терапевтичен ефект върху затлъстяването, особеностите на метаболитния синдром и чернодробната стеатоза при мишки [46]. В експериментални модели на NAFLD, добавките с EGCG значително намаляват наддаването на тегло, общите и висцералните телесни мазнини, инсулиновата резистентност, чернодробната стеатоза, серумния холестерол и концентрациите на моноцитни хемоаттрактанти [46].

И експериментите in vitro и in vivo разкриват, че зеленият чай и EGCG могат да предотвратят стеатозата чрез намаляване на диетичната абсорбция на липиди и въглехидрати и чрез инхибиране на разграждането на мастната тъкан и de novo липогенезата както в чернодробната, така и в мастната тъкан, чрез стимулиране на β-окисление и термогенеза в черния дроб и чрез подобряване на чувствителността към инсулин. Освен това, EGCG може да инхибира развитието на стеатохепатит от мастна чернодробна болест, чрез своите антиоксидантни и противовъзпалителни характеристики [47]. Понастоящем няма рандомизирани, контролирани проучвания при хора, оценяващи ефектите на зеления чай върху NAFLD. Тези проучвания са необходими, за да предоставят достатъчно доказателства, че зеленият чай може ефективно да предотврати развитието и/или прогресията на NAFLD [48].

Кафе: Както епидемиологичните, така и проучванията върху животни показват, че редовното пиене на кафе може да намали риска от развитие на T2DM [49-51]. Неотдавнашно проучване за сравнение на случаите, в което се сравняват кафето и това, което не пие кафе, показва, че мастният черен дроб се появява по-рядко при пиещите кафе и че пиенето на кафе е обратно свързано със степента на яркост на черния дроб, както и със затлъстяването и резистентността към инсулин [52]. Доказано е, че сред пациентите с NASH консумацията на кафе е значително свързана с намален риск от фиброза [53].

Необходими са повече изследвания за определяне на защитните свойства на кофеина срещу NAFLD. Кафето съдържа определени фитохимикали с потенциални антиоксидантни свойства, които могат да бъдат защитни срещу сърдечно-съдови и чернодробни заболявания и злокачествени заболявания. Антиоксидантните, противовъзпалителни и антифиброзни свойства на кафето могат да обяснят неговите хепатопротективни ефекти при NAFLD [54,55].

Чесън: Полученият от чесън S-алилмеркаптоцистеин (SAMC) има терапевтична роля при диабет и неалкохолна мастна чернодробна болест поради свойствата си в регулирането на липогенезата и метаболизма на глюкозата [56]. Резултатите от две проучвания показват, че SAMC намалява увреждането на черния дроб, причинено от NAFLD, като същевременно намалява натрупването на мазнини и образуването на колаген. Това може да се случи, тъй като SAMC участва в различни дейности на молекулярно ниво, които засягат NAFLD, като например намалява липогенезата и възстановява маркерите на липолизата. Експресията на про-фиброгенни фактори също се намалява от SAMC, както и оксидативен стрес в черния дроб, чрез инхибиране на зависимия от цитохром P450 2E1 път. SAMC може частично да предотврати и възпаление, индуцирано от NAFLD, чрез намаляване на провъзпалителни медиатори, хемокини и супресор на цитокиновата сигнализация. Защитните ефекти на SAMC се показват отчасти и чрез способността му да възстановява промененото състояние на фосфорилиране на зависимите от FFA пътища на MAP киназа и да намалява активността на ядрените транскрипционни фактори като NF-kappaB и AP-1, като същевременно намалява апоптозата и усилва автофагия по време на развитието на NAFLD [57,58].

В допълнение, етеричното масло от чесън (GEO) и неговият основен сероорганичен компонент диалил дисулфид (DADS) също имат терапевтични ефекти върху развитието на NAFLD. Те упражняват анти-затлъстяване и анти-хиперлипидемични ефекти чрез намаляване на наддаването на тегло, теглото на мастната тъкан и серумните липидни параметри. Те значително намаляват освобождаването на провъзпалителни цитокини в серума, като в същото време повишават чернодробния антиоксидантен капацитет чрез инхибиране на експресията на цитохром P450 2E1 по време на развитието на NAFLD. Анти-NAFLD ефектите на GEO и DADS се медиират чрез регулиране надолу на стерол регулаторен елемент, свързващ протеин-1с, ацетил-КоА карбоксилаза, синтаза на мастни киселини и 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим [59]. За потвърждаване на тези експериментални проучвания са необходими клинични изпитвания.

Противовъзпалителни средства

Освен това диетичните мононенаситени мастни киселини (MUFAs) могат да предотвратят развитието на NAFLD чрез намаляване на окисляването на липопротеини с ниска плътност (LDL), серумни концентрации на LDL и общ холестерол (TC) и триацилглицероли, като същевременно намаляват натрупването на телесни мазнини и експресията на адипонектин след хранене . Показано е, че заместването на хранителните консумация на въглехидрати и наситени мазнини с MUFAs, намалява кръвното налягане и концентрациите на глюкоза и повишава нивата на серумен липопротеин с висока плътност (HDL) [72]. Вероятните механизми за благоприятните ефекти на MUFA върху съдържанието на мазнини в черния дроб могат да бъдат свързани с тяхната роля в регулирането на инсулиновата сенсибилизираща генна експресия [7] и в намаляването на възпалението [73], както и с техните инхибиторни ефекти върху ядрената фактор -kB (NF-kB) [74]. В едно проучване MUFA намалява експресията на чернодробна липогенеза и гени за глюконеогенеза и SREBP при мастни плъхове [75]. Необходими са по-нататъшни разследвания, за да се установи ролята на MUFA за NAFLD.

Пробиотици, пребиотици и симбиотици: Известно е, че черният дроб е податлив на излагане на получени от червата бактериални продукти поради тясна анатомична и функционална връзка между чревния лумен и черния дроб чрез порталната система [83,84]. Оста на червата и черния дроб е важен път в развитието на NAFLD, който е свързан с бактериален свръхрастеж в тънките черва и повишена чревна пропускливост [85,86]. Приносът на микрофлората в прогресията на NAFLD се основава главно на повишен оксидативен стрес в черния дроб, който се причинява от повишеното производство на етанол и липополизахариди в червата, което допълнително води до освобождаване на възпалителни цитокини [87,88].

Пробиотиците са живи микроорганизми, които са полезни за човешкото здраве при поглъщане [88]. Терапевтичните ефекти на пробиотиците са демонстрирани в няколко животински модела на NAFLD [86,89-91]; обаче клиничните проучвания са оскъдни [92-95]. В неотдавнашно двойно сляпо, плацебо контролирано клинично проучване установихме, че 28 седмици добавка на синбиотик може значително да намали чернодробните ензими, възпалителните цитокини, активността на NF-kB и фиброзата, така че тази добавка в допълнение към модификацията на начина на живот е значително по-добра от само модификация на начина на живот; дали тези ефекти ще се запазят с по-голяма продължителност на лечението, предстои да се определи [89].

Инсулинови сенсибилизатори и средства за понижаване на липидите

Канела: Канелата може да изиграе потенциална роля за намаляване на абсорбцията на глюкоза след чревния тракт чрез инхибиране на панкреатичните ензими като α-амилаза и α-глюкозидаза и чрез стимулиране на клетъчното усвояване на глюкоза чрез мембранна транслокация на глюкозен транспортер-4, който стимулира инсулина освобождаване, метаболизъм на глюкозата, синтез на гликоген и инхибира глюконеогенезата. Тези действия могат да подобрят кръвната глюкоза на гладно, LDL и хемоглобина А1с и могат да повишат концентрацията на HDL холестерол и инсулин [96].

Тъй като една от най-важните терапевтични стратегии за NAFLD е модулирането на инсулинова резистентност и оксидативен стрес, ние си помислихме, че канелата може да има благоприятен ефект и върху характеристиките на NAFLD. По този начин изследвахме тази хипотеза в двойно сляпо, плацебо контролирано проучване и установихме, че 12 седмици добавка с канела значително намалява HOMA (хомеостатичен модел оценка) индекс, FBS (кръвна глюкоза на гладно), общ холестерол, триглицериди, чернодробни ензими и високочувствителен С-реактивен протеин при пациенти с NAFLD, но не открихме значителни промени в серумните нива на HDL [97]. Препоръчват се допълнителни клинични изпитвания с по-голяма продължителност, за да се изяснят точните ефекти на канелата върху характеристиките на NAFLD.

Куркумин: Доказано е, че куркуминът може да намали серумните нива на липидите и чернодробната стеатоза. Освен това, той може да предотврати прогресирането на мастния черен дроб до стеатохепатит поради неговите мощни антиоксидантни и противовъзпалителни действия [98,99]. Куркуминът може да намали експресията на липогенни гени в черния дроб и възпалителните реакции на мастната тъкан [100], като същевременно засилва антиоксидантната защитна система, намалява митохондриалната дисфункция и инхибира апоптозата [101,102]. Не открихме клинично проучване, оценяващо ефекта на куркумин при пациенти с NAFLD.

Кверцетин: Съобщава се, че кверцетинът, растителен биофлавоноид, осигурява подобрен здравен статус на своите потребители, особено по отношение на затлъстяването и диабета [103]. Проучванията показват, че кверцетинът може умерено да намали теглото и да регулира експресията на гени, свързани с in vitro адипогенезата [103,104]. Кверцетинът намалява нивата на възпалителния цитокин и подобрява липидната пероксидация и инсулиновата резистентност при животински модели на NAFLD и неговите полезни ефекти зависят от дозата [103,105]. Няма клинично проучване, което да оценява ефектите му върху пациенти с NAFLD.

Карнитин: Карнитинът е основен компонент на митохондриалното бета окисление. Участва в транспортирането на дълговерижни мастни киселини в митохондриите. Установено е, че аномалиите в митохондриите играят важна роля в развитието на NAFLD и NASH. Има две публикувани клинични проучвания, оценяващи ефектите от добавянето на карнитин върху характеристиките на NAFLD. Lim et al [106] показа, че 3 месеца добавки с карнитин подобряват характеристиките на NAFLD чрез подобряване на серумните чернодробни функционални тестове и митохондриални ДНК копия [106]. Malaguarnera et al [107] показват, че добавянето на добавка L-карнитин към диетата на индивида за 24 седмици, намалява TNF-α и CRP и подобрява чернодробната функция, нивата на глюкоза в плазмата, липидния профил, HOMA-IR и хистологичните прояви на NASH [107]; колко дълго ще се запазят тези ефекти не е оценено.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Тъй като няма доказано фармакологично лечение за NAFLD, критично важно е да се намерят диетични подходи за профилактика, затихване или обръщане на чернодробната стеатоза и нейното прогресиране до стеатохепатит. Тъй като инсулиновата резистентност, оксидативният стрес и възпалението участват в патогенезата на NAFLD, изглежда, че хранителните добавки, които могат да модулират тези патологии, могат да бъдат полезни при лечението на NAFLD. Тези добавки са показали благоприятни ефекти при животински модели на NAFLD, но клиничните изпитвания са оскъдни. Необходими са допълнителни клинични изпитвания в подкрепа на употребата на добавки, било като превантивни или терапевтични средства, които ефективно предотвратяват развитието и/или влошаването на чернодробната стеатоза при пациенти с NAFLD.

Бележки под линия

P- Рецензент: Kayadibi H, Tiniakos DG S- Редактор: Ji FF L- Редактор: A E- Редактор: Lu YJ