Онкология
Писма

• Последните две години
• Обща сума

• Миналата година 0
• Обща сума

• Миналият месец
• Изминалата година
• Обща сума

• Юе Ян
• Huijuan Zhang
• Мингян Джанг
• Qingwei Meng
• Ли Кай
• Qingyuan Zhang

Тази статия се споменава в:

Резюме

Въведение

Ракът на гърдата е най-честата форма на злокачествен рак при жените по света (1). Докато първичният тумор често се лекува, рецидивът на тумора остава най-честата причина за смъртността от рак на гърдата. По този начин лечението на метастатично заболяване е от решаващо значение за подобряване на преживяемостта от рак на гърдата (2). Освен това, разработването на последващи стратегии за лечение с използване на точни данни за първоначалния отговор може да подобри резултата от напреднал рак на гърдата и да намали употребата на неефективни химиотерапевтични средства (3).

Един от най-популярните критерии, използвани за оценка на терапевтичните стратегии, се нарича Критерии за оценка на отговора при твърди тумори (RECIST) (4). Според RECIST 1.1 терапевтичният отговор на пациента може да бъде класифициран в четири състояния: пълен отговор (CR), частичен отговор (PR), стабилно заболяване (SD) и прогресиращо заболяване (PD). При пациенти със SD, получаващи химиотерапия, някои пациенти биха развили PD с течение на времето, докато други пациенти биха поддържали SD или дори биха получили ремисия.

Предишни доказателства сочат, че има редица метастатични форми на рак на гърдата, които не са адекватно оценени от RECIST (4), включително плеврален/перикарден излив, асцит, по-голямата част от костните метастази и лезии, резецирани чрез операция. По-специално,

50% от пациентите с рак на гърдата развиват костни метастази (5) и голям брой от тези пациенти не биха могли да бъдат оценени от RECIST. Предложени са различни алтернативни методи за оценка на терапевтичния отговор на костни метастази, включително 18 F-флуородеоксиглюкоза-позитронна емисионна томография (6) и костно-специфични биохимични маркери като N-краен телопептид (7,8). Тези показатели обаче не са приложими за други лезии, които не подлежат на оценка.

Предишни проучвания показват, че карциноембрионалният антиген (CEA) и въглехидратният антиген 15–3 (CA15-3) са предсказващи маркери за радиологичен отговор при метастатичен рак на гърдата (9). По този начин тези маркери могат да бъдат полезни за проследяване на терапевтичния отговор на пациенти с метастатичен рак на гърдата. Въпреки обширното проучване на CEA и CA15-3, тяхната полезност като маркери за рак на гърдата остава неясна (10). По-голямата част от туморните маркери се използват за ранна диагностика, определяне на прогноза, проследяване на терапевтичната ефикасност и проследяване след терапията (11-16). CEA и CA15-3 обаче са неподходящи за ранно откриване поради ниската им експресия и липсата на чувствителност при рак на гърдата (11,17). Докато CEA и CA15-3 са използвани за оценка на проследяването на пациенти с рак на гърдата (18), тяхната клинична стойност не е оценена (11).

Въпреки че туморните маркери сами по себе си са недостатъчни за оценка на терапевтичния отговор (19), няколко проучвания показват, че нивата на туморните маркери корелират с терапевтичния отговор (3,20–23). Например, Robertson et al (3) съобщават, че промените в нивата на туморните маркери корелират с терапевтичния отговор на пациентите, както се оценява чрез образни методи (3). Освен това, намаляването на нивата на CEA и CA15-3 прогнозира положителен отговор на системната терапия при пациенти с метастатичен рак на гърдата (23). Към днешна дата обаче няма проучвания, които да оценяват корелацията между нивата на CEA и CA15-3 и терапевтичния отговор при пациенти с неоценими лезии или SD.

За да се оцени прогностичната ефикасност на CEA и CA15-3 при метастатичен рак на гърдата, нивата на CEA и CA15-3 са сравнени с радиологичен отговор при група пациенти, класифицирани като неоценими или SD от RECIST 1.1. В допълнение беше анализиран кои фактори са свързани с нивата на CEA и CA15-3 преди лечението, включително преживяемост без прогресия (PFS). Настоящото проучване трябва да изясни прогностичната стойност на CEA и CA15-3 като туморни маркери при метастатичен рак на гърдата.

Пациенти и методи

Пациенти

Всички данни са събрани ретроспективно от 232 пациентки с рак на гърдата при жените в болница за тумор на Медицинския университет в Харбин (Харбин, Китай). Пациентите са били включени в проучването, ако са били подложени на радикална мастектомия, но са имали последващи рецидиви на тумора или метастази. Пациентите бяха изключени от проучването, ако техните нива на CEA или CA15-3 не бяха измерени по време на първоначалния рецидив или не бяха подложени на терапевтична намеса. Възрастта на пациентите варира от 25 до 76 години и всички пациенти получават лечение от първа линия между юли 2001 г. и февруари 2013 г., заедно със системни терапии, включително химиотерапия, трастузумаб, ендокринна терапия и лечение с бисфосфонати за костни метастази.

От 232 записани субекта пациентите с ≥1 измерима лезия според RECIST са групирани като оценими пациенти, докато тези с лезии, резецирани чрез операция или неизмерими лезии (плеврален/перикарден излив, асцит и костни метастази) са групирани като неоценими пациенти. В терапевтичния цикъл от първа линия бяха избрани 60 индивида, класифицирани със SD, за да проучат прогностичната стойност на нивата на CEA и CA15-3 при оценка на терапевтичния отговор. Пациенти, класифицирани като неоценими от RECIST (76 пациенти), които са разполагали с данни за CEA и CA15-3, са избрани, за да проучат прогностичната стойност на нивата на тези маркери при оценка на терапевтичния отговор при пациенти с неоценими лезии.

Определяне на туморни маркери

Концентрациите на CEA в серума се определят с помощта на ензимен имуноанализ (Dinabot, Токио, Япония), докато серумните нива CA15-3 се определят с помощта на радиоимуноанализа (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, USA). Праг от 0–5 ng/ml CEA и 0–25 U/ml CA15-3 е използван за определяне на „нормалните“ нива на съответните маркери. Нивата> 5 ng/ml CEA или> 25 U/ml CA15-3 се считат за повишени при пациентите.

Оценяване

Нивата на CEA и CA15-3 се определят в рамките на 1 седмица преди започване на системната терапия и след това се оценяват на всеки 3 седмици по време на терапията. Неоценими пациенти и пациенти, получаващи химиотерапия или терапия с трастузумаб, са подложени на рентгенологично изследване, което се извършва на всеки 6 седмици по време на лечението.

Таблица I.

Корелация между характеристиките на пациентите и първоначалните нива на туморни маркери при първия рецидив (n = 232).

Таблица I.

Корелация между характеристиките на пациентите и първоначалните нива на туморни маркери при първия рецидив (n = 232).

за статистически изчисления е използван U-тест на Ман-Уитни.

b Пробите бяха анализирани с помощта на t-тест на Student.

c Или ER-, или PR-положителни.

d ER- и PR-отрицателни. NS, без значение; ИТМ, индекс на телесна маса; IDC, инвазивен дуктален карцином; HR, хормонален рецептор; ER, естрогенен рецептор; PR, прогестеронов рецептор; SE, стандартна грешка; HER-2, рецептор на човешки епидермален растежен фактор-2; CEA, карциноембрионален антиген; CA15-3, въглехидратен антиген 15-3.

Освен това беше забелязано, че серумните нива на CEA и CA15-3 са силно корелирани с местоположението и броя на метастатичните места при пациенти с рак на гърдата. По-специално, пациентите с множество метастази са имали значително по-високи нива на CA15-3 в сравнение с пациентите с единично метастатично място (P 0,05). По подобен начин се наблюдават повишени нива на CA15-3, но не и на CEA при пациенти с чернодробни метастази (P = 0.009).

И двете серумни нива на CEA и CA15-3 са били повишени при пациенти с костни метастази в сравнение с тези без костни метастази (CEA, P 0,05).

Наблюдавано е, че серумните нива на CEA и CA15-3 корелират с по-краткия PFS при пациенти с напреднал рак на гърдата (фиг. 1). Пациентите с повишена CEA са имали средно време на PFS от 12,10 месеца, в сравнение с време на PFS от 18,33 месеца при пациенти с нормални нива (P = 0,001). По същия начин, пациентите с повишени нива на CA15-3 са имали средно време на PFS от 12,50 месеца в сравнение с 18,53 месеца при пациенти с нормални нива на CA15-3 (P = 0,001).

Фигура 1.

PFS според нивата на CEA и CA15-3 в началото на рецидив при 232 пациенти с напреднал рак на гърдата. Графики на Kaplan-Meier, показващи процента на пациентите с PFS въз основа на първоначалните (A) CEA и (B) CA15-3 нива. PFS, оцеляване без прогресия; CEA, карциноембрионален антиген; CA15-3, въглехидратен антиген 15-3.

Фигура 2.

PFS според промените в нивата на CEA и CA15-3 в края на втория терапевтичен цикъл при 76 пациенти с неоценими лезии. Графики на Kaplan-Meier, показващи процента на пациентите с PFS въз основа на промените в (A) CEA и (B) CA15-3 нива след втория цикъл на химиотерапия. PFS, оцеляване без прогресия; CEA, карциноембрионален антиген; CA15-3, въглехидратен антиген 15-3.

За да се оцени прогностичната стойност на CEA и CA15-3 при пациенти със SD, корелациите между серумните нива на тези маркери, PFS и крайния клиничен резултат са анализирани при 60 пациенти, класифицирани като SD чрез RECIST след втория цикъл на лечение. Увеличението на нивата на CEA или CA15-3 корелира със значително по-кратък PFS (фиг. 3). Освен това, това увеличение на нивата на CEA или CA15-3 също е в отрицателна корелация с постигането на CD състояние (Таблица II). Тези данни показват, че дори при пациенти със SD, повишените нива на CEA и CA15-3 корелират с лоша прогноза. Взети заедно, тези данни предполагат, че CEA и CA15-3 предсказват PFS както в ранните етапи на рецидив, така и по време на лечението, особено при пациенти, които не подлежат на оценка и при тези със SD.

Фигура 3.

PFS според вариациите в нивата на CEA и CA15-3 след втория терапевтичен цикъл при 60 пациенти със стабилно заболяване. Графики на Kaplan-Meier, показващи процента на пациентите с PFS въз основа на промените в (A) CEA и (B) CA15-3 нива след втория цикъл на химиотерапия. PFS, оцеляване без прогресия; CEA, карциноембрионален антиген; CA15-3, въглехидратен антиген 15-3.

Таблица II.

Корелационен анализ на нивата на CEA и CA15-3 и окончателен клиничен отговор при пациенти, класифицирани със стабилно заболяване след втория цикъл на химиотерапия.

Таблица II.

Корелационен анализ на нивата на CEA и CA15-3 и окончателен клиничен отговор при пациенти, класифицирани със стабилно заболяване след втория цикъл на химиотерапия.

< label (or @symbol) needed for fn[@id='tfn5-ol-0-0-7164'] >Крайният клиничен отговор се отнася до цялостна клинична оценка на терапевтичния отговор на пациента към химиотерапевтичните цикли, следващи втория химиотерапевтичен цикъл.

a Ако е бил оценен PD отговор след всеки цикъл на химиотерапия, окончателният отговор се счита за PD.

b Само ако не е оценено PD след всеки химиотерапевтичен цикъл, пациентът е класифициран като DC.

c Точният тест на Fisher е използван за статистически изчисления. PD, прогресиращо заболяване; DC, контролирана болест; CEA, карциноембрионален антиген; CA15-3, въглехидратен антиген 15-3.

Дискусия

Прогнозирането на терапевтичния отговор на пациента е от решаващо значение за избягване на странични ефекти от ненужни и неефективни лекарства. Малко проучвания са анализирали прогнозни фактори за терапевтичен отговор при пациенти с напреднал рак на гърдата, класифицирани като SD от RECIST или при пациенти с лезии, които не могат да бъдат оценени от RECIST. Основна причина за това е, че терапевтичният отговор на такива неоценими лезии (напр. Асцит) не може да бъде адекватно измерен чрез радиологични методи (4). В такива случаи PFS е единственият критерий за оценка на терапевтичния отговор при пациентите, което затруднява предсказването на отговора на пациента по време на лечението.

По-рано установени модели, използвани за прогнозиране на отговора на пациентите с рак на химиотерапия, са сложни и не са приложими за пациенти с хирургично резецирани лезии (24). Освен това, поради ниската чувствителност на наличните в момента образни техники, е трудно да се открият малки промени в туморната тежест (25), особено при пациенти със SD. Поради това е необходимо да се разработят алтернативни методи за прогнозиране на терапевтични резултати при пациенти със SD или неоценими лезии.

CA15-3 (известен също като муцин 1) е свръхекспресиран при> 90% от случаите на рак на гърдата при хората и при последващите им метастази (26). CA15-3 насърчава туморната инвазия и метастази чрез активиране на митоген-активирания път на сигнализиране на протеин киназата (26) и понижаване на регулирането на Е-кадхерин (27). По този начин, повишените нива на CA15-3 биха предсказали лоша прогноза с повишен риск от метастази (28). В съответствие с това се наблюдава, че нивата на CA15-3 отрицателно корелират с PFS (29). По подобен начин е наблюдавано, че CEA също корелира с отговора на лечението (21,23,25,30–32). Тези доклади подкрепят резултатите от нашето проучване, което предполага, че CEA и CA15-3 могат да бъдат полезни маркери за прогнозиране на прогнозата на пациента и терапевтичен отговор.

Нашите данни показват, че CEA и CA15-3 могат да предскажат PFS и крайния клиничен изход при пациенти с SD или неоценими лезии. Увеличение с> 2 ng/ml CEA или> 15 U/ml CA15-3 след втория терапевтичен цикъл предсказва по-кратък PFS. Освен това повишаването на CEA и CA15-3 след втория цикъл на химиотерапия корелира с лош краен клиничен отговор при пациенти със SD.

Към днешна дата малко проучвания са анализирали предсказуемия потенциал на CEA и CA15-3 при пациенти с напреднал рак на гърдата, които не могат да бъдат оценени от RECIST и при тези със SD. Тези популации пациенти изискват алтернативно определяне на терапевтичния отговор, тъй като настоящите методи, базирани на образна диагностика, не са в състояние да оценят точно терапевтичния отговор на метастатичните лезии (5). Мониторингът на серумните концентрации на CEA и CA15-3 осигурява прост и икономически ефективен метод за прогнозиране на терапевтичния отговор на тези пациенти, като по този начин подобрява дизайна на терапевтичните стратегии и минимизира ненужните странични ефекти поради неефективни лечения.

В нашето проучване серумните концентрации на CEA и CA15-3 са предсказуеми за HR състоянието, броя на метастазите и местоположението на метастатичните лезии. По-конкретно, CA15-3 е силно свързан с метастази в черния дроб и наличието на множество метастатични лезии, докато както CEA, така и CA15-3 са свързани с костни метастази. За разлика от това, по-ниски нива на CEA и CA15-3 са идентифицирани при пациенти с тройно отрицателни тумори и с рецидив на регионални лимфни възли. В допълнение са установени по-ниски нива на CA15-3 при пациенти с локализирана инвазия. Тези резултати са в съответствие с предишни проучвания, които свързват нивата на CEA и CA15-3 с прогнозата за рак на гърдата (33,34). Взети заедно, тези данни показват, че повишените нива на CEA и CA15-3 може да предсказват увеличаване на туморната тежест при пациенти с рак на гърдата.

Повишените серумни нива на CEA и CA15-3 преди терапията прогнозираха по-кратки PFS при нашите групи пациенти. Въпреки че тази констатация е в съответствие с няколко доклада (33–35), едно проучване предполага, че повишените концентрации на CA15-3 корелират с по-продължителната обща преживяемост на пациентите с рак на гърдата (36). Тази положителна корелация между CA15-3 и оцеляването може да се обясни с връзката между нивата на CA15-3 и ER състоянието, наблюдавано в нашето проучване, тъй като ER обикновено се използва за прогнозиране на по-добра прогноза (37,38). Едно потенциално обяснение за това несъответствие може да бъде относително ниското съотношение на HR-позитивните пациенти в предишното проучване в сравнение с нашето проучване. Възможно е прогнозната стойност на CEA и CA15-3 да зависи от HR състоянието на пациентите с рак на гърдата. Необходими са допълнителни изследвания, за да се разбере по-добре ролята на CEA и CA15-3 в отделни подтипове рак на гърдата.

В заключение, нашето проучване демонстрира полезността на CEA и CA15-3 като маркери, предсказващи терапевтичния отговор на напреднали пациенти с рак на гърдата. Тези маркери могат да бъдат особено полезни при пациенти с неоценими лезии или при такива със SD, както е определено от RECIST. Освен това, нашите данни показват, че определянето на серумните концентрации на CEA и CA15-3 осигурява прост, но стабилен метод за прогнозиране на терапевтичния отговор на пациента. Тъй като обаче нашите резултати се основават на ретроспективен анализ, други туморни маркери като HER-2, рецептор на епидермален растежен фактор или тъканен полипептиден антиген (25,39–41) не бяха включени в нашия анализ. Анализът на тези маркери в допълнение към CEA и CA15-3 може потенциално да осигури дори по-точни прогнози за терапевтичен отговор от тези, съобщени в настоящото проучване. В заключение, определянето на нивата на CEA и CA15-3 може да осигури мощен инструмент за допълване на RECIST при оценка и прогнозиране на терапевтичния отговор на напреднали пациенти с рак на гърдата.

• Ефект на терапевтичния обмен на плазма върху плазмените нива и общото отстраняване на адипокини и
• Ранното следоперативно ниво на серумен албумин предсказва оцеляване след лечебна нефректомия за бъбреците
• Дисфагия, деменция и диетични нива - Dysphagia Cafe
• Нива на мед и цинк в кръвта при деца с неорганичен неуспех да процъфтяват - PubMed
• Ексклузивно ентерално хранене (EEN) Формулирана диета NiMBAL NIMBAL терапия Лекува IBD с диета