Проф. Читаранджан С. Яжник

предаване

Отдел за диабет, 6-ти етаж, сграда Banoo Coyaji

Болница и изследователски център „Кинг Едуард“ (KEMHRC)

Раста Пет, Пуна, Махаращра 411011 (Индия)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Ключови съобщения

• Конвенционалният подход за превенция на незаразните болести е насочен към нездравословен начин на живот за възрастни.

• Епигенетичното фетално програмиране е нова идея.

• Проучванията върху хора и животни поддържат „вътрематочно програмиране“ на затлъстяването, диабета и други незаразни заболявания.

• Хранителният дисбаланс на майката, нарушен метаболизъм, стрес и други фактори допринасят за програмирането на плода.

• Подобряването на здравето на младите майки ще допринесе за „първична“ профилактика на незаразните болести в бъдещите поколения.

Предаване на затлъстяването-затлъстяване и свързаните с него нарушения от майката на бебето

В света има бързо нарастваща епидемия от затлъстяване, както в развитите, така и в развиващите се страни [1]. Затлъстяването е рисков фактор за голям брой здравословни проблеми, включително диабет, хипертония и рак, наречени колективно незаразни болести (НИЗ). Лечението на затлъстяването е неефективно и не е без странични ефекти. Ако бързо не се очертае превантивна стратегия, затлъстяването и епидемията от НИЗ ще имат значителни неблагоприятни ефекти върху развитието на световното население.

Заден план

Фиг. 1

DOHaD описва развитието на здравето и възприемчивостта на болестта през цялото време при индивида. На фона на наследената „фиксирана“ ДНК последователност, химическите модификации в генома регулират генната експресия и следователно фенотипа на индивида. Най-критичните прозорци са в ранния живот, но продължават да работят през целия живот (модел на жизнения цикъл), изразяващи се в здраве и чувствителност към болести.

Периконцептивният, вътрематочният и постнаталния период са най-влиятелните при програмирането. Периконцептивният период обхваща естественото „унищожаване“ на наследения епигеном и „възстановяването“ на нов [8]. Този период обхваща и жизненоважни процеси като гаметогенеза, оплождане, имплантация, морфогенеза, ембриогенеза, органогенеза и плацентация, като всички те оказват силно влияние върху растежа, развитието, диференциацията и фенотипа на индивида [9] (фиг. 2). Ако околната среда не е идеална (например хранителен дисбаланс на майката, променен метаболизъм, инфекции, излагане на замърсители на околната среда и др.), Това може да доведе до нежелано програмиране и да предизвика риск от по-късно заболяване.

Фиг. 2

Периконцептивният период включва 12 седмици преди и 12 седмици след зачеването. Този период обхваща редица жизненоважни събития и процеси. Промените във вътрематочната среда през този решаващ период могат да имат дълбоко въздействие върху тези процеси и да повлияят на дългосрочното здраве на потомството. Възпроизведено с разрешение от [9].

Идеите на Баркър [[2,10]] за вътрематочното програмиране и DOHaD се основават на ретроспективни кохорти във Великобритания, Финландия и други страни. Най-често достъпната мярка за вътрематочно хранене и растеж е теглото при раждане с много директни измервания на майчиното хранене. Тези проучвания показват, че ниското тегло при раждане е предиктор за бъдещ диабет, хипертония, ишемична болест на сърцето и други НИЗ [10]. По-голямата част от тях са свързани със затлъстяване (наднормено тегло за дадена височина). Трябва да се оцени, че ИТМ, най-често измерваният индекс на затлъстяване, не е мярка за телесни мазнини, а само заместител. По-високият процент от телесните мазнини се нарича по-подходящо „затлъстяване“ и налага директни измервания на телесните мазнини (кожни гънки, биоимпеданс, изотопно разреждане, DXA, CT сканиране, ЯМР и др.). Важно е да се прави разлика между тези измервания, тъй като тълкуването може да бъде подвеждащо, особено при сравняване на две различни популации [11].

Хранене на майката

Най-изследваните причини за фетално програмиране на затлъстяването и затлъстяването са майчино-феталното хранене и метаболизъм. Интригуващо е, че както недостатъчното, така и прекомерното хранене може да са отговорни.

Първата индикация, че вътрематочното недохранване може да бъде свързано с бъдещо затлъстяване и свързаните с него разстройства, идва от проследяването на лица, които са били вътреутробни по време на холандската зима на глада, когато холандското население (включително бременни жени) е трябвало да оцелее на няколкостотин калории на ден в продължение на много месеци. Когато недохранването на майките се е случило през първия и втория триместър на вътреутробния живот, потомството е по-вероятно да бъде затлъстело като млади възрастни, докато тези, изложени през третото тримесечие, са по-малко склонни към затлъстяване [3]. Постулира се, че през първите два тримесечия недохранването е повлияло развитието на хипоталамусните апетитни центрове, което води до преяждане и затлъстяване в постнаталния живот, докато намаленият риск от затлъстяване, наблюдаван при недохранване през третия триместър, е свързан с намаляване на броя на мазнините клетки, които се развиват през този период. Редица холандски проучвания за зимен глад свързват вътреутробното недохранване с различни резултати като диабет, коронарна болест на сърцето, шизофрения и др. [12,13].

Теорията за недохранването на плода придобива известност с публикуването на хипотезата за „пестелив фенотип“ на Hales и Barker [5]. Те отбелязват, че ниското тегло при раждане е рисков фактор за диабет, независимо от ИТМ на възрастните и фамилната анамнеза, и предлагат, че „диабетът е резултат от това, че плодът трябва да бъде пестелив по време на вътрематочния си живот и в ранна детска възраст“. Това предизвика значително разстройство в тази област, тъй като оспори догмата, че диабетът е резултат от генетично предразположение и нездравословен начин на живот за възрастни. Въпреки че храненето на плода зависи от сложна линия за доставка [14], храненето на майката е основният източник на хранене на плода. Следователно подобряването на здравето и храненето на жените в тяхната репродуктивна възраст може да осигури решение между поколенията за бързо ескалиращата епидемия от затлъстяване и диабет. Скоро беше признато, че връзката между теглото при раждане и затлъстяването [15] и диабета [16] е U-образна, т.е. както ниско, така и високо тегло при раждане са прогнозни (фиг. 3). Асоциацията с високо тегло при раждане е свързана с майчиното затлъстяване и диабет (за разглеждане в следващ раздел).

Фиг. 3

Връзката между теглото при раждане и риска от диабет е U-образна, въпреки че при отделни проучвания може да се наблюдава обратна или пряка връзка поради преобладаването на недохранване или недохранване на майката и диабет [15,16].

Фиг. 4

Концепцията за индийско бебе с ниско съдържание на мазнини: въпреки тяхната дребност във всички антропометрични измервания, индийските бебета имат относително по-висока мастна маса в сравнение с английските бебета [21]. Променено от [22].

PMNS анализира връзката между храненето на майката и растежа на плода и състава на тялото. Изследваните майки са живели в селски райони, били са предимно вегетарианци и са консумирали средно 1800 калории и 45 g протеин на ден, което е много под препоръчителния прием. Имаше само няколко връзки между приема на макронутриенти от майката и размера на новороденото. От друга страна, приемът на богати на микроелементи храни (зелени листни зеленчуци, мляко и плодове) е силно свързан с размера на раждането (фиг. 5) [24].

Фиг. 5

Медиаторно-хранителна тератогенеза в PMNS. Хранене с микроелементи на майката, отразено в приема на зелени листни зеленчуци (GLV) (а) и циркулиращата концентрация на хомоцистеин (б) повлиява растежа на плода. Майките са с изобилие на фолиева киселина, но с дефицит на В12 и имат висока концентрация на хомоцистеин. Високото съдържание на фолиева киселина също е свързано с затлъстяване при детето (° С) и по-висока инсулинова резистентност на 6-годишна възраст (д). Дефицитът на В12 преувеличава детската инсулинова резистентност (д) [24,26]. Стойностите са геометрични средства. p стойности по тенденция. ММА = метилмалонова киселина; tHcy = общ хомоцистеин; Med = средна. Променено от [26].

Майчин метаболизъм

В допълнение към храненето, метаболизмът на майката оказва основно влияние върху растежа и програмирането на плода. Понастоящем се натрупаха значителни доказателства, че диабетът на майката и затлъстяването (причиняващо преяждане на плода) влияят върху бъдещото затлъстяване и диабет при детето. Общоприетото схващане е, че този механизъм трябва да е генетичен, но поредица от проучвания показват видна роля за негенетичните механизми.

Централното наблюдение в тази област е направено от Pedersen [33], който предполага, че излишният трансфер на глюкоза и други горива към бебето при диабетна бременност стимулира феталните островчета и причинява хиперинсулинемия. Инсулинът е основен хормон на растежа в утробата и насърчава растежа на чувствителните към инсулин тъкани и органи, което води до затлъстяване на плода и макрозомия при раждането. Freinkel [4] разшири тази идея, за да предположи, че повишеният риск от постнатално затлъстяване и диабет е „тератогенеза, медиирана от гориво“, като сравнява тези често срещани дългосрочни резултати с редки обезобразяващи вродени дефекти (например дефекти на нервната тръба). Той предложи това да бъде опосредствано от „стабилна промяна в генната експресия“, която сега наричаме епигенетично програмиране, а не по наследствената генетична черта (фиг. 6).

Фиг. 6

„Тератогенеза, медиирана от гориво“ се отнася до прекомерен трансфер на горива (глюкоза, аминокиселини и мастни киселини) през плацентата към развиващия се плод, което причинява „стабилна промяна в генната експресия“, засягаща не само перинаталните, но и дългосрочните резултати в потомство (затлъстяване и диабет) [4,31]. IGT = Нарушен глюкозен толеранс; DM = захарен диабет. Променено от [4].

Индийските проучвания на Pima [34,35,36,37] критично изследват генетичната и вътрематочна етиология на околната среда при затлъстяване и диабет при потомството на майки с диабет. Проучването на Pima има несравним дизайн, при който всеки член на общността на възраст над 5 години, включително всички бременни жени, ако вече не са диабетици, е изследван последователно с орален глюкозен толеранс на всеки 2 години. Това позволи по-уверена класификация на вътреутробната експозиция на плода на майчин диабет.

Фиг. 7

Вътрематочно програмиране на затлъстяването чрез майчина хипергликемия при индианците от Пима. Децата, родени от майки с диабет, са имали много по-голямо разпространение на затлъстяването в сравнение с децата, родени от майки преди диабет и без диабет [35]. Възпроизведено с разрешение от [34].

Относителното значение на излагането на диабет на периконцепция спрямо късната бременност трябва да бъде допълнително проучено. Това има основен ефект върху настоящата практика на диагностика и лечение на гестационен диабет през третия триместър. По-голямата част от жените с гестационен диабет имат излишък от предизониращи рискови фактори (фамилна анамнеза, затлъстяване, предишни аномалии на глюкозния толеранс, ниско тегло при раждане, нисък ръст и др.), Които могат да объркат връзката на по-късна непоносимост към глюкоза и да заблудят относно нейното значение. за фетално програмиране [41]. Към днешна дата има малко информация за дългосрочните ползи за потомството от лечението на майчински диабет (било то прегестационен или гестационен).

Други вътрематочни експозиции

В допълнение към храненето и метаболизма на майката, редица други фактори са замесени в регулирането на растежа на плода и за програмиране на НИЗ при потомството. Те включват тютюнопушене при майката, излагане на екстремни (високи) атмосферни температури, замърсители и токсини (особено „ендокринните разрушители“). Друго голямо излагане на програмиране може да бъде майчин стрес. Всички тези открития предполагат, че дори фините промени във вътрематочната среда на майката могат да имат дълбоки ефекти върху развитието на феталните системи и че тези ефекти продължават до края на живота на детето.

Важността на времето на експозиция по време на бременност (прозорец) може лесно да се разбере от последователността на развитието на плода и е описана за периконцептивния период по-рано в статията.

Синтез

Фиг. 8

Еволюцията на жизнения път на фенотип зависи отчасти от наследените генетични характеристики, но е значително модифицирана от околната среда, която променя феталния епигеном и продължава да действа в постнаталния живот, като произвежда различни междинни фенотипове. Крайният фенотип (разстройство) обикновено се наблюдава много по-късно в живота.

Фиг. 9

Програмирането на плода в общества, подложени на бърз преход: при недохранени популации, недохранването на плода причинява слаби и дебели бебета, които са устойчиви на инсулин. Ако постнаталното хранене също е ниско, те продължават с фенотипа и жените предават този фенотип между поколенията. Ако има постнатално прехранване, това може да доведе до затлъстяване и хипергликемия, което причинява прегестационен и гестационен диабет, насърчаване на фетална макрозомия и създава междупоколен цикъл на затлъстяване и хипергликемия. В бързо развиващите се страни като Индия, двата цикъла действат рамо до рамо или се припокриват в градското население. Възпроизведено с разрешение от [42].

Признание

На всички сътрудници, финансиращи агенции и участници.

Декларация за оповестяване

Авторът не декларира конфликт на интереси във връзка с тази статия. Написването на тази статия е подкрепено от Нестле Институт по хранене.