Отделения по вътрешни болести - Отдел по гастроентерология и хепатология, и

Физиология на храненето и упражненията, Университет в Мисури;

Медицински център на ветераните на Мемориала на Хари Труман, Колумбия, Мисури

Адрес за заявки за повторно отпечатване и друга кореспонденция: Р. Скот Ректор, болница във Вашингтон, Мемориал на Хари С. Труман, Отделения. на вътрешни болести-Див. по гастроентерология и хепатология и физиология на храненето и упражненията, Унив. на Мисури-Колумбия, Колумбия, Мисури 65212 (имейл: [имейл защитен]).

Отделения по вътрешни болести - Отдел по гастроентерология и хепатология, и

Физиология на храненето и упражненията, Университет в Мисури;

Медицински център на ветераните на Мемориала на Хари Труман, Колумбия, Мисури

Резюме

Докато физическата активност представлява ключов елемент в превенцията и управлението на много хронични заболявания, ние и други вярваме, че физическото бездействие е основната причина за затлъстяването и свързаните с него метаболитни нарушения. За съжаление, натрупването на доказателства предполага, че сме създали физическа активност извън нормалната ни ежедневна жизнена дейност. Една такава последица от нашия заседнал и прекомерен начин на живот е неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD), която сега се счита за най-честата причина за хронични чернодробни заболявания в западните общества. В този преглед ще представим доказателства, че физическото бездействие, ниската аеробна годност и прекомерното хранене, поотделно или в комбинация, са основната причина за NAFLD.

Една от последиците от това да бъдете заседнал и в състояние на преяждане е неалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD), хронично, прогресиращо чернодробно заболяване, което засяга> 90 милиона американци. В този преглед ще опишем накратко клиничните последици от NAFLD и това, което са ни научили кръстосаните наблюдения за връзките между физическото бездействие, ниската кардиореспираторна годност и NAFLD. Освен това ще обсъдим въздействието на нарастващата физическа активност върху резултатите от NAFLD и ще обсъдим ограничените проучвания, които са предприели механистичен подход за изследване на отрицателните последици от физическото бездействие върху резултатите от NAFLD.

NAFLD се характеризира с повишено натрупване на чернодробен триглицерид (TG) (≥5% от теглото за диагностика), което се случва при липса на излишна консумация на алкохол (> 20 g/ден) (14). Понастоящем NAFLD се счита за най-честата причина за хронично чернодробно заболяване, засягаща 30% от възрастното население на САЩ (16–20% от неносените и 75–100% при затлъстелите и заболелите със затлъстяване лица) (3, 14). В допълнение, тъй като броят на децата с наднормено тегло и затлъстяване се е удвоил през последните две до три десетилетия в САЩ, нараства и склонността към развитие на NAFLD и неалкохолен стеатохепатит (NASH) при по-млади хора (18). Всъщност се изчислява, че 10% от слабите и между 38% и 74% от затлъстелите деца имат мастен черен дроб (60, 76).

Въпреки че обикновено се смята, че отнема три или повече десетилетия, за да прогресира сред възрастното население, NAFLD изглежда много по-прогресивен при децата, настъпвайки за едва 10–20 години (58). NAFLD е силно свързана със сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) (83), смъртност от всички причини и свързана с черния дроб (23, 65) и намалено качество на живот при възрастни и деца (20, 38). NAFLD също се счита за чернодробна проява на метаболитния синдром и е силно свързана със затлъстяването и инсулиновата резистентност (прегледано от Реф. 72). В допълнение, 80% от диабетиците тип 2 показват NAFLD (82), което прави NAFLD едновременно резултат и основен фактор, допринасящ за развитието и прогресирането на диабета (2). Известно е, че редица фактори допринасят за NAFLD, включително доставянето на излишна свободна мастна киселина (FFA) от висцералната мастна тъкан, която се оттича директно в порталната вена, където циркулира през черния дроб и претоварва хепатоцитите с липиди (15). Други фактори, за които е известно, че допринасят за чернодробната стеатоза, включват излишната хранителна мазнина, опакована като триглицериди (TG) в хиломикрони, повишена de novo липогенеза, намален износ на TG в липопротеини с много ниска плътност и намалено окисление на чернодробните мастни киселини (прегледано в Реф. 72 ).

Физическата неактивност и NAFLD са тясно свързани, но за съжаление по-голямата част от тези доказателства са само асоциативни, събрани от наблюдения в напречно сечение. Hsieh et al. (30) беше едно от първите проучвания, които съобщават, че намалените нива на ежедневна физическа активност (≤1 ден/седмица спрямо ≥3 дни/седмица) са свързани с повишена честота на NAFLD. Perseghin et al. (68) съобщават за подобни констатации за по-високо интрахепатално съдържание на мазнини при неалкохолни мъже и жени, които съобщават за намалена обичайна физическа активност (68), и Lawlor et al. (44) установяват значително повишени чернодробни ензими при жени, които съобщават за намалена честота на физическа активност. Освен това се съобщава, че жените с предварително диагностициран гестационен диабет и NAFLD упражняват по-малко дни в седмицата в сравнение с жени с нормална чернодробна мазнина (86).

Данните от наблюденията също така показват, че хората, които не участват в горния край на умерени или енергични физически дейности, имат повишена честота и тежест на NAFLD. Zelber-Sagi et al. (93) съобщават, че хората с NAFLD са имали както намалена аеробна, така и физическа активност от тип резистентност, но само връзката с физическата активност на резистентност и NAFLD остава значима след статистическа корекция за индекса на телесна маса (ИТМ). В допълнение, наскоро публикувани данни за напречно сечение от Клинична изследователска мрежа за неалкохолен стеатохепатит (NASH-CRN) предполагат, че тези лица с доказана биопсия NAFLD, които не отговарят на енергични препоръки за физическа активност (≥75 минути/седмица), имат по-големи шансове да имат NASH, и тези, които не отговарят на критериите за енергична физическа активност, за да предизвикат подобрения в здравето (≥150 минути/седмица), са имали повишени шансове за напреднала фиброза (37).

В обобщение има силна подкрепа за ролята на привичното физическо бездействие като основен фактор за развитието и прогресирането на NAFLD. Повечето проучвания в напречно сечение предполагат, че намалената обичайна физическа активност е свързана с чернодробните мазнини, независимо от възрастта, пола и ИТМ. Трябва обаче да се отбележи, че тази връзка между неактивността и повишените чернодробни мазнини е отслабена до известна степен, ако статистически контролира висцералната мастна тъкан или коремното затлъстяване.

След това поставихме въпроса дали блокирането на техните работещи колела и преминаването на OLETF животните към бездействие би повлияло отрицателно на чернодробния метаболизъм и би довело до NAFLD. След хроничен достъп до ежедневно бягане, ние заключихме работещите колела на плъховете за 173 часа (7 дни) и ги сравнихме с плъхове, чиито колела бяха заключени само за 5 и 53 часа (69). Въпреки липсата на значителна промяна в много периферни фактори, свързани преди това с чернодробната стеатоза (телесно тегло, маса на мастните накладки, прием на храна, серумен инсулин), установихме, че 7-дневният период на блокиране на колелото е довел до значително намаляване на пълното окисление на чернодробните мастни киселини и активност на митохондриалните ензими (цитрат синтаза, β-хидрокси-ацил-КоА дехидрогеназа и цитохром ° С оксидаза) (69). В допълнение, спирането на ежедневните упражнения бързо повишава съдържанието на чернодробни протеини в синтазата на мастни киселини (FAS) и ацетил-коензим А карбоксилаза (ACC), намалява статуса на фосфорилиране на ACC и драстично увеличава концентрациите на чернодробен малонил-CoA, всички неразделни стъпки в чернодробните мастни синтез на киселина и натрупване на TG. Въпреки тези метаболитни промени обаче не видяхме значително увеличение на съдържанието на TG в черния дроб след 7-дневна блокировка на колелото.

Физическата неактивност също може да бъде основна причина за смущения в чернодробната инсулинова сигнализация и последваща NAFLD. DeSouza и сътр. (21) наскоро съобщиха, че затлъстелите модели на NAFLD (ob/ob и мишки със затлъстяване, предизвикани от диета) имат нарушена сигнализация за чернодробен инсулин, когато са изследвани в условия на заседнала клетка. Въпреки това, след един остър пристъп на упражнения (плуване), затлъстелите мишки показаха значително подобрение в чернодробната инсулинова сигнализация (21). Това предполага, че може би само затлъстяването не е основният дефект, причиняващ чернодробна инсулинова резистентност, а по-скоро комбинацията от заседнали състояния и затлъстяване, които са движещата сила. Въпреки че не е оценено в този доклад, има доказателства, че нарушаването на чернодробния инсулинов сигнален път може да предизвика NAFLD. Индуцирането на чернодробна инсулинова резистентност чрез делеция на инсулиновия рецепторен субстрат (IRS) -2 гена води до повишено регулиране на SREBP-1, което води до затлъстяване, NAFLD и развитие на диабет при тези животни (88). В допълнение, нокаутиращите мишки IRS-1 и IRS-2 развиват чернодробна инсулинова резистентност, а също така нарушена митохондриална функция и митохондриална биогенеза (48).

В обобщение изглежда, че съответните молекулярни и биохимични адаптации за упражнения в черния дроб лесно се обръщат с остро спиране на упражненията; обаче промените в съдържанието на чернодробни мазнини изглежда се проявяват по-късно във времето и може би само когато са налице допълнителни обиди. Това е демонстрирано в нашата работа и други, където 7-14 дни бездействие не водят до значително натрупване на TG в черния дроб (69, 91). Оттогава проследихме предишната си работа при плъховете OLETF и установихме, че 4 седмици физическо бездействие след 12 седмици доброволно бягане с колело води до значително натрупване на TG в черния дроб и чернодробна стеатоза, едновременно с увеличаване на телесното тегло и телесните мазнини (Ректор на RS, непубликувани наблюдения). Независимо от това, тези открития колективно подкрепят нашето твърдение, че физическото бездействие увеличава податливостта или всъщност може да е необходимо за развитието на NAFLD.

Тренировката за издръжливост или увеличаването на физическата активност се счита за защитна срещу развитието на множество метаболитни нарушения. По същия начин увеличаването на физическата активност и намаляването на енергийния прием са най-често предписваните терапии за NAFLD. Неотдавнашен преглед на Джонсън и Джордж (33) обобщава повечето проучвания, които включват физическо натоварване и загуба на тегло в лечението на NAFLD и заключават, че терапиите, които включват ограничаване на диетичната енергия и увеличаване на физическата активност, влияят положително върху намаляването на чернодробната стеатоза при загуба на тегло от 3–10% от телесното тегло се постига. В допълнение, други предполагат, че поддържането или увеличаването на физическата активност осигурява ползи за здравето на пациенти с мастен черен дроб, независимо от промените в теглото (16, 78). Въпреки това, въпреки че има стотици проучвания, показващи ползите от увеличаването на нивата на физическа активност (без да се предизвиква загуба на тегло) върху инсулиновата чувствителност, липидите в кръвта, риска от ССЗ, кръвното налягане и др., Дългосрочни рандомизирани клинични проучвания, изследващи ефектите от упражненията/липсва физическа активност при NAFLD, при липса на загуба на тегло.

До голяма степен се подценява, че ниската аеробна годност, независимо от нивата на физическа активност, ИТМ или други рискови фактори, е най-добрият цялостен предиктор за ранна смъртност (6, 53) и също така е тясно свързана с развитието на ССЗ (53) и тип 2 диабет (51). Трудно е обаче да се оцени прякото въздействие на редовната физическа активност от преките ефекти на подобрената кардиореспираторна годност върху здравните резултати. Физическото бездействие води до ниска аеробна годност; обратно, редовното упражнение/физическа активност ще подобри или поддържа аеробна форма, въпреки че отговорите могат да бъдат изключително разнородни (11, 39). В допълнение, докато проучванията показват силна обратна връзка между физическата активност и метаболитния синдром, тази асоциация е по-силна при негодни индивиди, подчертавайки важността да бъдете едновременно физически активни и да имате по-високо кардиореспираторно ниво на фитнес (26).

Няколко неотдавнашни доклада подчертават обратната връзка между аеробната годност и разпространението на NAFLD (19, 35, 41, 49, 57). Освен това, по-високата кардиореспираторна годност предсказва по-голяма ефективност за модификации на начина на живот за намаляване на чернодробната стеатоза при пациенти с NAFLD (35), а съдържанието на чернодробна мазнина е по-високо при здрави монозиготни близнаци, които имат по-ниска годност (27), въпреки че това може да се дължи на разликите при физическа активност. Тези изследвания колективно предполагат, че ниската аеробна годност може да има пряко отрицателно въздействие върху чернодробния метаболизъм или да има непряко въздействие чрез периферни фактори (инсулинова чувствителност или висцерално затлъстяване), свързани с затлъстяването на черния дроб; обаче има малко механистична информация, която подробно описва тези връзки.

Допълнително усложнение е, че повечето хора, които драстично намаляват нивата на активност, е малко вероятно да намалят приема на храна през същия период от време, подчертавайки, че излишъкът от енергия и бездействието често съществуват едновременно и двете допринасят за NAFLD (81). Освен това често срещано погрешно наименование е, че съдържанието на TG в черния дроб е статично. Всъщност съдържанието на TG в черния дроб е силно повлияно от краткосрочните промени в енергийния баланс на цялото тяло. Чернодробната стеатоза и чернодробната инсулинова резистентност могат да бъдат предизвикани само с 3 дни хранене с високо съдържание на мазнини при гризачи (40, 75), а на гладно е доказано, че увеличава съдържанието на чернодробен TG при гризачи (25), докато само 2 дни калории ограничение (∼1 000 kcal/ден, водещо до ∼2% загуба на тегло) при пациенти със затлъстяване с NAFLD значително намалява вътрехепаталното съдържание на липиди с 10–30% (36). Освен това е доказано, че еднократно изчерпващо упражнение има драматичен ефект върху енергийното състояние на черния дроб при мишки (4). Тези изследвания подчертават пластичността в съдържанието на липиди в черния дроб, както и ролята на няколко важни фактора, които допринасят за системния и чернодробния енергиен баланс.

физическото

Фиг. 1.Физическата неактивност, ниската аеробна годност и прекомерното хранене допринасят за излишното натрупване на чернодробни липиди. Физическата неактивност, ниската аеробна годност и/или прекомерното хранене допринасят за чернодробния фенотип на намалено съдържание/функция на митохондриите, намален износ на триглицериди (TG), повишена липогенеза de novo и повишено усвояване на мастни киселини. Тези фактори колективно водят до излишно съхранение на чернодробни липиди и свързаните с това метаболитни последици.

Не се декларират конфликти на интереси, финансови или други, от автора (авторите).