Резюме

Болестта на Паркинсон е второто най-често срещано невродегенеративно разстройство в света. Освен дешифрирането на механизмите, които са в основата на етиологията на заболяването, е важно да се изяснят факторите, които влияят върху ефикасността на терапевтичните средства за лечение. Леводопа, която остава златното лечение на болестта, се абсорбира в проксималното тънко черво. Намаляването на абсорбцията на леводопа води до намаляване на нивата на допамин в стриата и, от своя страна, „изключен“ епизод. Всъщност моторните колебания представляват основен проблем по време на прогресирането на заболяването и промяната между епизодите „включен“ (мобилност често с дискинезия) и „изключен“ (обездвижване, акинезия) допринася за понижено качество на живот. Диетичните аминокиселини могат да попречат на абсорбцията на леводопа от лумена на червата и нейния транспорт през кръвно-мозъчната бариера. В допълнение, по-голямото изобилие от специфични чревни бактерии, които ограничават абсорбцията на леводопа, играе значителна роля в двигателните колебания при подгрупа пациенти с болестта на Паркинсон. Тук разглеждаме въздействието на фактори, които потенциално пречат на абсорбцията на леводопа, като се фокусираме върху транспорта на леводопа, диетата и чревната бактериална намеса върху бионаличността на леводопа.

Въведение

Административни пътища и транспортен процес на Леводопа

Най-често срещаният начин за приложение на леводопа е перорално чрез формулировки на леводопа с незабавно освобождаване или удължено освобождаване, при което последният може да има потенциални ползи от други формулировки на леводопа, разгледани в Mittur et al. (25). Парентералното приложение чрез подкожни инжекции е невъзможно поради ниската разтворимост на леводопа (26) и непрекъснатото интравенозно приложение, макар и ефективно (27), е непрактично, тъй като изисква големи обеми ежедневни инжекции. Обещаващ алтернативен вариант на конвенционалната терапия с леводопа за напреднали пациенти с PD с двигателни флуктуации и дискинезия е чревна инфузия на гел леводопа/карбидопа през назодуоденална тръба (28) или чрез гастроеюностомия (22).

Когато леводопа се прилага перорално, тя се абсорбира в проксималното тънко черво (29), където трябва активно да се транспортира от лумена през чревната епителна бариера в кръвния поток (30). За предотвратяване на периферния и чревния метаболизъм на леводопа чрез DOPA декарбоксилаза (DDC), периферните DDC инхибитори, като карбидопа, се прилагат едновременно с леводопа. Levodopa (Фигура 1) е непротеиногенна голяма неутрална аминокиселина (LNAA) и поради това се транспортира чрез аминокиселинни транспортери в стомашно-чревния тракт и в кръвно-мозъчната бариера (BBB) ​​(Фигура 2). Човешкото тяло съдържа най-малко 11 различни епителни аминокиселинни транспортни системи, експресирани в червата, 10 от които също се експресират в бъбречния епител, което беше подробно прегледано преди (31). Само два аминокиселинни транспортера се експресират върху кръвно-мозъчната бариера (BBB), LAT1 (SLC7A5) и SNAT5/11 (SLC38A5/11) (32). Транспортьрите на аминокиселини, които най-вероятно са отговорни за транспорта на леводопа от стомашно-чревния тракт до кръвта и над BBB, въз основа на проучвания in vitro/ex vivo, са разгледани по-долу и обобщени на фигура 2 .

бактерии

Метаболизъм на човешка и бактериална леводопа. Леводопа се получава чрез хидроксилиране на мета-позицията на фениловия пръстен от тирозин чрез TH (тирозин хидроксилаза), използвайки молекулярен кислород. Последователно леводопа може да бъде декарбоксилирана до активния невротрансмитер допамин чрез AADC [ароматна аминокиселинна декарбоксилаза, известна също като DDC (DOPA декарбоксилаза)], или може да бъде метилирана чрез COMT (катехол-О-метилтрансфераза). Бактериалната TDC (тирозин декарбоксилаза) може да декарбоксилира (m-) тирозин до (m-) тирамин, но също и леводопа до допамин. Освен това бактериите могат да дехидроксилират парахидроксилната група на леводопа или допамин и могат последователно да дезаминират дехидроксилираните продукти.

Бактериалното разграждане и хранителните компоненти ограничават транспорта на леводопа. Леводопа се поема в тънките черва от апикалния транспортер rBAT/b 0, + AT и последователно се транспортира през базолатералната мембрана чрез 4F2hc/LAT2 и TAT1. Поглъщането от лумена може да бъде нарушено от LNAAs апикално и от LNAAs и AAAs базолатерално. Бактериалното разграждане може да попречи на леводопа преди да се транспортира и да повиши нивата на допамин в лумена. По-високите нива на луминален допамин могат да повлияят на подвижността на червата, което от своя страна може да доведе до състояние на свръхрастеж на тънките черва, създавайки порочен кръг. Фракцията на леводопа, която завършва в кръвта, трябва да бъде транспортирана през BBB чрез 4F2hc/LAT1, което може да бъде компрометирано от високи нива на тиреоидни хормони (T3/T4) или LNAA. Серинът, останал от късно протеиново хранене, може да стимулира 4F2hc/LAT2, предизвиквайки по-висок изтичане на леводопа в кръвообращението. И накрая, останалата леводопа ще бъде превърната в допамин в мозъка чрез DDC, за да компенсира загубата на нива на стриатален допамин при пациенти с PD.

Ефект на диетата и възрастта върху бионаличността на Levodopa

Ранните проучвания in vivo, използващи радиомаркирана леводопа ([14 С] -леводопа) показват, че

90% от общата радиоактивност се транспортира в кръвоносната система, измерена в проби от урина след 48 часа (47–49). По-специално, само

13% от общата радиоактивност в кръвната плазма след първия час е от непокътната леводопа и намалява допълнително извънредно. Когато карбидопа се използва в комбинация с леводопа, непокътнатата леводопа след първия час се увеличава до

Интерференция на чревните бактерии с бионаличността на леводопа

Наскоро показахме, че чревните бактерии, съдържащи тирозин декарбоксилази (TDC), главно ентерококи, могат ефективно да декарбоксилират леводопа до допамин в тънките черва на плъхове. Проучването заключава, че естествената вариация на tdc-гена е в отрицателна корелация с нивата на леводопа в кръвта на плъхове и положително корелира с изискването за дневна доза леводопа при пациенти с PD (19). Голямото изобилие от тези бактерии при пациенти с PD, което може да бъде причинено от свръхрастеж на тънките черва (SIBO), може да има последици върху абсорбцията на леводопа от тънките черва (Фигура 2). За да оценим приноса на тези бактерии за бионаличността на леводопа при пациенти с PD, в момента провеждаме допълнителни клинични проучвания.

През 2001 г. изследователите наблюдават клинично подобрение при пациенти с PD след лечение с антибиотици, използвани за унищожаване на Helicobacter pylori в два почти идентични доклада. Когато се лекуват HP-инфекции, средната AUC на леводопа в кръвта значително се увеличава с

Ефект на допамина и допаминовите агонисти върху подвижността на червата

Бактериалните видове от класа Bacilli, особено ентерококите, са в състояние да произвеждат луминален допамин (19). Важно е, че е доказано, че допаминът и техните агонисти влияят върху подвижността на червата (обсъдено по-долу), което потенциално може да благоприятства колонизацията на леводопа декарбоксилиращи бактерии (19) (Фигура 2). В допълнение, допаминовите агонисти, които обикновено се използват в комбинация с лечение с леводопа, могат да имат подобен ефект върху влиянието върху подвижността на червата, за да благоприятстват колонизацията на специфични бактериални видове. Поради това бяха прегледани проучвания, изследващи ефектите на допамина върху подвижността на червата при гризачи, кучета и хора, с пълен преглед в таблица 1 .

маса 1

Проучвания, изследващи ефектите на допамина и допаминовите агонисти върху подвижността на червата при гризачи, кучета и хора.

ПроучванеОрганизъмМетодТъканиЕфект върху подвижносттаИзпитани агонисти (μM)Антагонист на допаминовия рецептор (μM)Адренергичен рецепторен антагонист (μM)Други инхибиториЕфектът се инхибира отЗаключение
Zar et al. (78)Морско свинчеОрганна баняИлеум; надлъжен мускул; стимулация на електрическото полеРелаксацияДопамин (1–100), бромокриптин (0,15–15)Пимозид (1)Фентоламин (5), Метоклопрамид (90)Нито единФентоламин (само DA)Инхибиране на надлъжната мускулна подвижност чрез α-адренергични рецептори
Görich и сътр. (79)Морско свинчеОрганна баняИлеум; надлъжно фиксиране (предварителна обработка на резерпин)ИнхибиторенДопамин, норадреналин, клонидин (и тирамин) (1–100)Метоклопрамид (1–30), сулпирид (1–300), домперидон (0,01–1), пимозид (0,01–0,1) цис-флупентиксол (0,1–1)Толазолин (0,3–3)Резерпин (VMAT2 инхибитор)Метоклопрамид, сулпирид, толазолинИнхибиране на подвижността от всички тествани съединения. Потенциално чрез α-адренергични рецептори. Ефективността (pA2 *) на метоклопрамид и сулпирид не се различава между допамин или норепинефрин, което показва а-адренергично инхибиране, потвърдено от толазолин
Lucchelli et al. (80)Морско свинчеОрганна баняЙеджунум; надлъжно фиксиране; индуцирано от метахолин контракцияРелаксацияДопамин (1–000), Апоморфин (3–100), Бромокриптин (1–56), Фенолдопам (1 000), [и тирамин 1–3 ​​000 (данните не са показани)]Халоперидол (1,3), цис-флупенхиксол (1), SCH-23390 (1,3)Фентоламин (1,3), пропранолол (0,3,1,3,10)Резерпин (I.P. 5 mg/kg), TTX (0,3)Фентоламин (само

7%) и пропранолол (до

Използвайки стимулация с електрическо поле (EFS) върху надлъжни мускулни ленти на илеум на морски свинчета в вани за органи, допамин (1–100 μM) и бромокриптин (0,15–15 μM), допаминов агонист, използван при лечение на PD, инхибира холинергичното потрепване до

За разлика от това, при хората изглежда, че допаминът инхибира стомашната подвижност и индуцира фаза III като MMCs, последвано от кратко време на спиране чрез допаминергични рецептори. Потенциално обяснение на несъответствието между проучванията върху хора и животни може да бъде експерименталната настройка. При гризачи, разчленените чревни части се поставят в органна баня ex vivo, а при кучета се имплантират електроди върху базалната страна на сегменти на стомашно-чревния тракт (86, 87). За разлика от това, при проучвания при хора, назоеюналните луминални тръби, състоящи се от катетри със странични отвори, са поставени флуороскопски в стомашно-чревния тракт и се перфузират с 0,2–1,59 ml/min вода (88, 89, 91). Последното може да индуцира променена подвижност на червата сама по себе си по нефизиологичен начин. Трябва да се проведат повече проучвания, за да се тестват ефектите на допамина върху подвижността на червата при хора, и особено при пациенти с ПД, които може вече да имат променена подвижност на червата (4).

Заключения и бъдещи перспективи

„Включените“/„изключените“ моторни колебания при пациенти с PD са силно зависими от фармакологичното лечение и факторите, допринасящи за неговата ефикасност. Диетичните аминокиселини и чревната бактериална намеса при лечението с леводопа могат да допринесат за намаляване на дозата на леводопа, абсорбирана в тънките черва, като по този начин ограничат ефективността на лечението. Особено луминалният допамин, който се произвежда чрез бактериално разграждане на леводопа в червата и засяга подвижността на червата, би засилил свръхрастежа на тези бактерии в тънките черва и би довел до порочен кръг, който засилва SIBO. Ефектът на допамина върху (чревната) подвижност, настоява за изследване на ефекта на луминалния допамин и допаминовите агонисти върху подвижността на червата при пациенти с PD. И накрая, от решаващо значение е точното измерване на нивата на SIBO при пациенти с PD, особено при тези, които прилагат ИПП, и диагностицирането на други възможни основни заболявания, като хипертиреоидизъм. Тези предпазни мерки ще помогнат за намаляване на факторите, допринасящи за нарушената бионаличност на леводопа и неоправданите странични ефекти, които са резултат от повишената честота на режима на дозиране.

Принос на автора

SK написа оригиналния ръкопис, който беше прегледан и редактиран от SE. Финансирането беше придобито от SE.

Конфликт на интереси

Авторите декларират, че изследването е проведено при липса на каквито и да било търговски или финансови отношения, които биха могли да се тълкуват като потенциален конфликт на интереси.