М. Дженифър Абузахаб, д.м.н.

пролог

Диабет и ендокринен център, Детска Минесота

347 N Smith Ave., Suite 404

Сейнт Пол, MN 55102 (САЩ)

Сродни статии за „“

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • електронна поща

Резюме

Въведение

В този преглед се фокусираме върху механизми, водещи до нарушен енергиен баланс при пациенти с хипоталамусно затлъстяване (HO) в контекста на краниофарингиома (CP), постулирайки, че тези механизми се прилагат и за други супраселарни мозъчни тумори и след хипоталамусно увреждане. Обмисля се физиологичната обосновка за различни терапевтични подходи и техните взаимодействия с различни пътища на енергийна хомеостаза. Този преглед представлява публикувани данни и клинични изпитвания до юни 2018 г.

Етиология

Хипоталамусът участва критично в регулирането на хомеостатичните функции като енергийната хомеостаза. В допълнение, той е свързан чрез директни синаптични връзки с мозъчните области, регулиращи апетита, като лимбичната система, която медиира мотивацията за ядене и обработва награди [1]. Нарушаването на хранителните вериги чрез увреждане на медиалните хипоталамусни ядра от тумор, операция или облъчване [2] има потенциал да увеличи глада чрез непротивопоставено активиране на орексигени от страничния хипоталамус или чрез недостатъчен отговор на сигналите за затлъстяване като лептин и проопиомеланокортин в дъгообразния ядро от медиалния хипоталамус.

Увреждането на хипоталамуса, поради туморна инвазия или лечение, води до невъзможност за интегриране на различните аферентни хормони и невропептидни сигнали. Механизмът за произтичащото затлъстяване е многофакторен и слабо разбран. Няколко ядра в медиалния хипоталамус са ключови регулатори на ситостта и разхода на енергия. Най-често срещаните ядра, замесени в HO, са дъгообразното ядро, паравентрикуларното ядро, вентромедиалното ядро, дорзомедиалното ядро ​​и дорзалната хипоталамусна област. Увреждането на някои или всички от тези ядра в медиалния хипоталамус води до нарушаване на регулирането на ситостта и енергийните разходи. Дезинхибирането на вагусния тонус поради увреждане на паравентрикуларното ядро ​​(симпатиково) и супрахиазматично ядро ​​(SCN) (парасимпатиково) впоследствие променя липогенезата и бета-клетъчната секреция на инсулин. Увреждането на вентромедиалното ядро ​​причинява загуба на ситост поради невъзможността да се координират аферентни хормонални сигнали, включително лептин, инсулин и чревни хормони като GLP-1. Освен това нарушаването на автономната функция уврежда биологичния часовник, който стабилизира циркадната активност.

Смята се, че SCN синхронизира циркадната активност чрез автономната нервна система. Тази интеграция на външната и вътрешната среда е от решаващо значение за метаболизма при хората. SCN усеща слънчевата светлина и сигнализира за паравентрикуларното ядро, което влияе на ежедневния ритъм на секреция на предния хипофизен хормон, както и на производството на мелатонин. Когато горният цервикален ганглий се дезинхибира поради липса на светлина, мелатонинът се секретира от епифизата. Доказано е, че мелатонинът влияе върху секрецията на невропептид Y (NPY), POMC и други субстрати като лептин, които са важни за регулирането на храненето [1]. Проучванията показват нарушен циркаден ритъм, дневна сънливост и ниски нива на мелатонин при преживели CP със затлъстяване [3, 4]. Малко проучване, прилагащо мелатонин на 10 възрастни след CP терапия като деца, показва подобрена физическа активност и намалена дневна сънливост [5]. В нашата клинична практика ефективността на мелатонина е ограничена и често се изискват допълнителни дневни стимуланти (т.е. метилфенидат, модафинил, питолисант), особено за пациенти, които отговарят на критериите за нарколепсия или хиперсомния [3]. Едно проучване разкрива, че 40% от оцелелите от CP са имали нормален модел на секреция на мелатонин [4]. Тези пациенти може да не реагират на добавките с мелатонин.

По този начин, супраселарните тумори (особено CP), поради тяхното хипоталамусно местоположение, имат потенциал да нарушат регулирането на телесното тегло и енергийния прием на много нива [14], което води до сложна клинична картина на синдрома на HO, характеризиращ се с тежко затлъстяване, свързано с лептинова резистентност, хиперинсулинизъм, умора, хиперфагия, нарушена ситост, намален симпатиков тонус и нисък разход на енергия [8-11, 15-17]. Това състояние често се влошава от променен контрол на импулсите и други поведенчески промени, наблюдавани при увреждане на хипоталамуса [18].

До 50% от пациентите след лечение на CP развиват HO [18, 19] (Фиг. 1). Други причини за дисфункция и увреждане на хипоталамуса включват други супраселарни тумори, черепно облъчване, травма, възпаление и генетични синдроми [2, 17, 20, 21]. Факторите, свързани с развитието на това състояние, са: степента на инвазия в хипоталамуса (особено с участието на телата на бозайниците) [22], наличието на ендокринна дисфункция по време на диагнозата (особено диабет insipidus, може би тъй като вазопресинът се синтезира в хипоталамуса) [19], възрастта при поставяне на диагнозата (по-малките деца са склонни да имат повече затлъстяване), която е по-тежка по време на диагнозата, фамилна анамнеза за затлъстяване и облъчване над 51 Gy в областта на хипоталамуса [2, 18, 23, 24].

Фиг. 1.

Типичен модел на растеж на пациент с HO след CP терапия, с постоянно увеличаване на теглото. Първата начертана точка е диагнозата на 4 години и 8 месеца. Туморът му е лекуван с хирургична ексцизия. По време на диагнозата той имаше множество хормонални недостатъци. Туморът се рецидивира на възраст 6 години и 8 месеца и той имаше лъчение на протонния лъч. Терапията с растежен хормон е започнала на възраст 11 години и 2 месеца.

Лечение

Повечето усилия за лечение на HO имат разочароващи дългосрочни успехи, тъй като предишните проучвания за лекарствени интервенции са били малки и ограничени от значителни странични ефекти или са показали само умерени ефекти и, както беше отбелязано по-горе, ограничаването на калориите и упражненията като цяло не са били успешни подходи [28]. Всички усилия за лечение са насочени към заобикаляне на повредените хипоталамусни вериги. При липса на клинични насоки за лечение на HO, целта тук е да се предостави преглед на минали терапии, както и текущите клинични проучвания и постижения. Избрахме да организираме миналите проучвания по категории основни физиологични ефекти.

Хиперинсулинизъм

Тъй като промяната от използването на адипозогенитален синдром към по-модерната концепция за HO се появи през 70-те години, така се появиха и доказателства за хиперсекреция на инсулин по време на орално тестване на глюкозен толеранс [29]. VMH увреждането не само предотвратява интегрирането на лептинова сигнализация, но също така причинява повишен вагусен тонус. Справянето с хиперинсулинизма е предложено като терапия за HO. Най-основният начин за справяне с това е чрез намаляване на въглехидратите. Официалните проучвания използват лекарства, за да променят директно секрецията на инсулин или чувствителността. И накрая, хирургическата ваготомия е предложена и проучена като механизъм за промяна на секрецията на инсулин; това е описано в Хирургически подходи.

Ограничение на въглехидратите

Лундбек и Стивънсън [30] изучават ефектите от диета с високо съдържание на мазнини при плъхове с HO през 1947 г. Оттогава има малко разпръснати казуси [27], показващи ползите от протеиносъхраняващото модифицирано гладуване или ограничаването на въглехидратите при индивидите. страдащи от HO. Подкрепени от тези доклади, някои центрове насърчават диети с ниско съдържание на въглехидрати за лечение на HO с различна степен на анекдотичен успех, особено при ниво от 50 g въглехидрати на ден.

Октреотид

Диазоксид и метформин

Като се има предвид, че изолираната терапия, насочена към β-клетки, е неефективна, се предлага двойна терапия с диазоксид и метформин за намаляване на инсулиновата секреция, но смекчава риска от хипергликемия [32]. Диазоксидът се свързва с KATP канала на β-клетката и намалява секрецията на инсулин. Метформин е уникален перорален агент, който подобрява инсулиновата чувствителност и намалява чернодробната глюконеогенеза. Комбинираната терапия е проучена при девет педиатрични пациенти с HO след CP терапия. Синергията на засилено инсулиново действие и по-ниски нива на инсулин води до намалено наддаване на тегло от +1,2 ± 5,9 kg в сравнение с +9,5 ± 2,7 kg през 6-те месеца преди терапията. От 7 пациенти, завършили проучването, двамата с най-високи нива на инсулин преди лечение са отговорили с най-силната загуба на тегло [32]. Изследването е ограничено от неговия малък размер и забележими нежелани събития, като 1 пациент се оттегля поради развитие на периферен оток, а друг поради повръщане и повишени чернодробни ензими.

Метформин и фенофибрат

Комбинираната терапия с метформин и фенофибрат е проучена при 22 деца след CP терапия [33]. Фенофибратът е агонист на активиран от пероксизомен пролифератор рецептор-α (PPARa); това се изразява в цялото тяло и е свързано с подобрена инсулинова чувствителност [34], както и с намалени триглицериди. Пациентите не са имали значително подобрение в теглото или ИТМ и вместо това са имали увеличение на ИТМ по време на 6-месечното проучване; те обаче са имали подобрени липидни профили и инсулинова резистентност.

Хирургически подходи

Ваготомия

Truncal vagotomy се използва при пациенти със съществено затлъстяване за ограничаване на секрецията на инсулин поради вагусна стимулация. Както се съобщава в доклад от случай от 1983 г., този хирургичен подход за справяне с хиперинсулинизма, свързан с HO, е бил използван при 19-годишна жена и е довел до загуба на тегло от 11 kg за 2 години. Пациентът има подобрена ситост и чувствителност към инсулин; теглото не е възстановено [35].

Стомашен байпас

Насочване на енергийните разходи/аноректични лекарства

Три-йодотиронин монотерапия

Три-йодотиронинът (Т3) увеличава енергийните разходи чрез индуцирана от щитовидната жлеза термогенеза. В проучвания с миши T3 повишава активността на кафявата мастна тъкан (BAT) чрез симпатикова невронна стимулация на хипоталамуса. В докладвана серия от случаи, 3 пациенти (1 възрастен и 2 деца) показват загуба на тегло и намаляване на летаргията през деня с добавки Т3 за период до 2 години [39]. Тези пациенти са имали супраселарни тумори (астроцитом, оптичен глиом и смесени зародишни клетки), но не и CP. Не е ясно дали са имали значителни хипоталамусни увреждания. Възрастните със субклиничен хипертиреоидизъм имат намалена костна минерална плътност; обаче е доказано, че възрастният пациент има подобрена минерална плътност на костите през 27-месечната терапия. Допълването на традиционния заместител на левотироксинов хормон с Т3 не е преследвано при лечението на HO. След тази публикация van Santen et al. [40] измерва метаболитната НДН активност при пациент с HO след CP, лекуван с T3. Може би тъй като хипоталамусните пътища са били повредени, не са наблюдавани промени в енергийните разходи или активността на НДНТ, което предполага, че тази допълнителна терапия не е полезна.

Стимуланти на ЦНС

Дексамфетамин. Най-често използван за лечение на разстройство с дефицит на вниманието, дексамфетаминът също се използва за намаляване на апетита и подобряване на концентрацията при пациенти с HO. При поредица от 12 пациенти, лекувани средно 13 месеца, дексамфетаминът подобрява дневното събуждане и води до загуба на тегло или стабилизиране на теглото [41]. По същия начин декстроамфетаминът доведе до стабилизиране на теглото при 5 пациенти, лекувани в продължение на 24 месеца [42].

Сибутрамин. Известно е също, че сибутраминът, инхибитор на обратното захващане на серотонин и норадреналин, намалява апетита и предотвратява намаляването на енергийните разходи след загуба на тегло [43, 44]. Сибутрамин индуцира загуба на тегло при деца с HO, но ефикасността му е намалена в сравнение с non-HO [45]. По-нататъшни проучвания са малко вероятни, тъй като сибутраминът е изтеглен от САЩ и други основни пазари през 2010 г. поради опасения относно повишен сърдечно-съдов риск [46].

Кофеин и ефедрин. Отличителна черта на HO е намаляване на тонуса на симпатиковата нервна система. Лекарствата, които увеличават енергийните разходи, могат да бъдат ефективни за намаляване на наддаването на тегло при HO. Комбинация от кофеин и ефедрин е била използвана при 3 пациенти със средна загуба на тегло от 13,9% [47]. Известно е, че тази лекарствена комбинация предизвиква загуба на тегло; ефедринът увеличава енергийните разходи и намалява апетита чрез стимулиране на β-адренергичните рецептори, а кофеинът усилва ефектите, като блокира инхибиторните ефекти на аденозина [48-50]. Основна грижа на стимулантите е тахифилаксията, но тези 3 пациенти успяха да поддържат загубата на тегло в продължение на няколко години.

GLP1RA

Много лекарства за затлъстяване изискват непокътнати хипоталамусни сигнални пътища за инхибиране на апетита и за такива лекарства намаляването на теглото при затлъстели деца, страдащи от CP, е лошо в сравнение с неусложнено затлъстяване [45]. Важното е, че засищащият ефект на чревните пептиди, като холецистокинин и глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), се титрува до общото състояние на енергийния баланс чрез хипоталамусни действия на циркулиращия лептин и инсулин [51]. Тъй като субектите на HO имат непокътнати хомеостатични структури на задния мозък [52], техният високо циркулиращ лептин [53, 54] може да се свърже с рецепторите на задния мозък, което теоретично води до усилване на ефектите на GLP-1 върху енергийния прием и хомеостазата.

Субектите с HO могат да получат повишена чувствителност към лечение с аналог на GLP-1 рецептор (GLP1RA). Разработен е нов модел плъхове HO, който рекапитулира най-често срещаните клинични и биохимични характеристики на HO [55, 56]. НР плъховете бяха третирани с GLP1RA. Интересното е, че е установено по-силно намаляване на приема на храна при плъхове, които са получавали екзендин-4 в сравнение с тези, които са получавали инжекции с физиологичен разтвор както при лезирани плъхове, така и при контролите (разлика между инжектирани с физиологичен разтвор и плъхове, инжектирани с физиологичен разтвор: лезия -20,8%, стр = 0,001, контрол –13,6%, когато се коригира за ефекта от инжектиране на физиологичен разтвор) [57], подкрепящ тази теория.

Проучванията, разглеждащи приложението на GLP1RA, показват различна степен на успех. В малко проучване за възрастни 9 пациенти с HO след тумори са имали трайна загуба на тегло (–13,1 ± 5,2 kg за 6–51 месеца), когато са лекувани с GLP1RA [58]. Важно е да се отбележи, че 8 от пациентите в това проучване са развили диабет тип 2. В отделно проучване за възрастни 8 възрастни пациенти с HO, но не и диабет, са били лекувани с екзенатид два пъти дневно в продължение на една година и е установено, че 6 от 8 пациенти губят тегло, но като цяло няма значителна загуба на тегло (–1,4 ± 4,3 кг) [59].

Инхибитор на метионин аминопептидаза

Инхибиторите на метионин аминопептидаза 2 първоначално са разработени като антиангиогенезна туморна терапия. Впоследствие беше установено, че лекарството причинява загуба на тегло с повишен адипонектин и намален лептин, което води до намалена липогенеза, повишено окисление на мазнините и повишена липолиза. Механизмите зад това са неясни, но се предполага, че те се дължат на промени в хипофосфорилирането на извънклетъчната киназа, регулирана от сигнала. Изследване, обхващащо 14 възрастни пациенти с HO, лекувани в продължение на 8 седмици (първите 4 седмици са били плацебо контролирани), показва средно намаляване на телесното тегло с 3,2 kg през първите 4 седмици и 6,2 kg на 8 седмици [60]. Освен това е установено, че пациентите имат значително намалени нива на лептин след 4 седмици терапия. За съжаление, въпреки че загубата на тегло е последователна и се наблюдава при всички лекувани пациенти, развитието на това лекарство е спряно поради венозни тромбоемболични събития, наблюдавани в други клинични проучвания с инхибитор на метионин аминопептидаза 2 [61].

Окситоцин

Окситоцинът е невропептид, синтезиран в хипоталамуса. Доказано е, че пептидът има анорексигенен ефект чрез окситоциновите рецептори в мозъка и вагусните аферентни елементи в ядрото солитариус (заден мозък), както и някои периферни ефекти върху окисляването на кафявите мазнини. Доказано е, че продължителното приложение на окситоцин предизвиква загуба на тегло чрез намален прием на храна, увеличен разход на енергия и липолиза [62]. Доказано е, че единична доза интраназален окситоцин подобрява инсулиновата чувствителност. Неотдавнашен доклад за случая показва трайна загуба на тегло с комбинирана терапия с използване на интраназален окситоцин и налтрексон [63].

Текущи изследвания и бъдещи насоки

Търсенето на ClinicalTrials.gov сочи към 3 проучвания за набиране на хора в момента. Няма текущи проучвания за бариатрична хирургия в HO. Продължаващо кръстосано пилотно проучване, ръководено от д-р Shana McCormack [66], изследва интраназалния окситоцин за терапия при деца с HO след супраселарни тумори (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT02849743). Като се има предвид, че окситоцинът има ефекти извън хипоталамуса, съществува вероятност за терапевтични ползи при популацията HO. Това проучване, с целево включване на 30 пациенти, ще изследва промените в теглото след 8 седмици интраназален окситоцин спрямо плацебо.

В момента има 2 проучвания, използващи GLP1RA терапия. Както при проучването с окситоцин, тези усилия са насочени към заобикаляне на увредените пътища и използване на фармакологични дози GLP1RA за насочване на рецепторите на задния мозък. В ход е многоцентрово, рандомизирано клинично изпитване за оценка на ефикасността и безопасността на седмичния екзенатид при пациенти на възраст 10-25 години с HO (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT0266444). Във Франция се провежда допълнително многоцентрово проучване (ClinicalTrials.gov идентификатор: NCT02860923), използващо два пъти дневно екзенатид при пациенти с HO на възраст 17–75 години.

Заключения

Признание

Авторите са благодарни за съдействието на Кристен Грифин, Масачузетс, Министерство на здравеопазването, при провеждането на предварителни изследвания, корекция и редактиране на тази статия.

Декларация за етика

Авторите нямат етични конфликти за разкриване.

Декларация за оповестяване

Авторите нямат конфликт на интереси, които да декларират.

Източници на финансиране

Авторите са подкрепени от финансиране от NIH (RO1 DK104936).

Принос на автора

Д-р. Abuzzahab, Roth и Shoemaker съвместно изготвиха, прегледаха и преработиха този документ. Всички автори одобриха окончателната версия на тази статия, както е представена, и се съгласяват да отговарят за всички аспекти на тази работа.