Доклад за позицията на обществото по тератология:
Препоръки за употреба на витамин А по време на бременност

обществото

1. Жените в репродуктивните години трябва да бъдат информирани, че прекомерната употреба на витамин А малко преди и по време на бременността може да навреди на техните бебета. Препоръчителната хранителна добавка за витамин А по време на бременност от Националния изследователски съвет е 1000 еквивалента ретинол (RE)/ден, което се равнява на 3300 IU като ретинол или 5000 IU витамин А, получени от типичната американска диета като комбинация от ретинол и каротеноиди, напр. бета-каротин. Средната балансирана диета съдържа приблизително 7 000-8 000 IU витамин А, получен от различни източници. Ето защо жените, които са изложени на риск от забременяване, трябва да обмислят приема на витамин А с храната си, преди да приемат добавки. USRDA (препоръчителна дневна доза), установена от Администрацията по храните и лекарствата, е 8 000 IU/ден. Добавянето на 8 000 IU витамин А (като ретинол/ретинилови естери) на ден трябва да се счита за препоръчителния максимум преди или по време на бременност, докато могат да се извършат допълнителни оценки в човешката популация. Важно е да се определи вида на консумирания витамин А, тъй като бета-каротинът не е свързан с токсичност на витамин А при животни или хора.

2. Производителите на витамин А (като ретинол или ретинилови естери) трябва да намалят максималното количество витамин А на единична доза до 5000-8000 IU (1500-2,400 RE) и да идентифицират източника на витамин А. Високите дози витамин А като ретинол/ретинилови естери (25 000 IU или повече) не се препоръчват, тъй като тези дози не са необходими като хранителна добавка и могат да бъдат тератогенни при някаква все още неопределена доза. При препаратите, които се продават без рецепта, основната грижа е използването на многократни дози дневно. Общественото възприятие за „една доза е добра, две са по-добри“ трябва да се обърне внимание на производителите относно препоръчителния дневен прием на този конкретен препарат. Предлага се бета-каротинът да се счита за основен източник на тези витамини за жените в репродуктивните години, за да се намали още повече риска.

3. Етикетирането на продукти, съдържащи добавки с витамин А (като ретинол/ретинилови естери) трябва да показва (а), че консумацията на прекомерни количества витамин А може да бъде опасна за ембриона/плода, когато се приема по време на бременност; и (б) че жените с детероден потенциал трябва да се консултират със своите лекари, преди да консумират тези продукти.

4. Изследванията на репродуктивната токсичност и токсичността за развитието на витамин А са от съществено значение и трябва да имат национален и международен приоритет. Добре контролираните епидемиологични и фармакологични проучвания при хора са от съществено значение. В допълнение, изследванията на взаимоотношенията доза-отговор, метаболизма/разпределението, механизмите на действие за индукция на вродени дефекти и постнаталната дисфункция при животни са от решаващо значение.

Витамин А (ретинол и ретинилови естери) и неговите естествени конгенери, ретиналдехид и изцяло транс-ретиноева киселина (третиноин), са част от голям клас химични съединения, ретиноидите. Ретиноидите включват както естествено срещащи се съединения с активност на витамин А, така и синтетични аналози на ретиноевата киселина. Изчерпателни прегледи на биологията и функцията на витамин А и ретиноидите се появиха наскоро (Bauernfeind, '83; Olsen et al., '83; Wolf, '84; Goodman, '84), включително двутомна трактат (Sporn et al., '84) и брой на Нюйоркската академия на науките (DeLuca and Shapiro, '81).

Хроничният прием на витамин А, който значително надвишава препоръчителната дневна доза, води до клинични прояви на хипервитаминоза А с токсични ефекти върху централната нервна система, черния дроб, костите и кожата (Goodman, '84). Токсичността на ретиноидите е прегледана (Underwood, '84; Howard and Willhite, '86).

Източници като ретинол и бета-каротин се използват широко като добавки с витамин А. За да се определи източникът, който осигурява ретинола, трябва да се определи единичната активност на всяко съединение чрез неговата ефективност. Важно е да се определи вида на консумирания витамин А, тъй като бета-каротинът не се метаболизира или съхранява по същия начин като витамин А. Бета-каротинът също не е свързан с токсичност на витамин А при животни или хора (Underwood, '84 ). По този начин такава липса на токсичност на витамин А, свързана с бета-каротин, предполага, че бета-каротинът не е човешки тератоген, въпреки че понастоящем няма данни, които да потвърдят това заключение.

За да се разбере биологичната ефективност на витамин А, неговите синтетични аналози и провитамин (каротеноиди), трябва да се оцени определението за единична активност. Една международна единица (IU) витамин А е еквивалентна на 0,3 mcg изцяло транс-ретинол. Ретинолов еквивалент (RE) се използва за превръщане на всички източници на витамин А и каротеноиди в диетата в една единица. По този начин 1 mcg изцяло транс-ретинол се равнява на 1 RE. За сравнение от читателите, свикнали с международните единици, 25 000 IU витамин А се равнява на 7,5 mg изцяло транс-ретинол. Най-общо се приема, че 1 mcg ретинол е биологично еквивалентен на 6 mcg бета-каротин или 12 mcg смесени хранителни каротеноиди. RE се превръща в по-приет термин, тъй като отразява различните дейности на химикалите, както е отбелязано за диетичните картеноиди, например бета-каротин. Този документ използва международни единици, тъй като е най-често срещаният израз на дневната доза на пазара.

Метаболизмът на ретинола и неговите производни/естери се различава, особено транспорт и свързване. Ретиноевата киселина се абсорбира през порталната система и се транспортира в плазма, свързана със серумен албумин; не се натрупва значително в черния дроб и други тъкани. Ретиниловите естери, от друга страна, обикновено се хидролизират в чревния лумен. Луминалният ретинол се абсорбира в лигавичните клетки, където се реестерифицира и абсорбира в лимфната система. Ретиниловите естери под формата на остатъци от хиломикрон се отстраняват от циркулацията и се съхраняват от черния дроб. Поглъщането на високи дози ретинол от хора води до високи плазмени концентрации на ретинилов естер, без да променя значително нивата на плазмения ретинол (Goodman et al., '83). Ретинолът се освобождава от черния дроб, свързан с ретинол-свързващия протеин в плазмата и не проявява токсичния си ефект, освен ако свързващият капацитет не е надвишен. Дозите ретинол, които дават високи плазмени концентрации на ретинилов естер, са от основно значение.

Недостигът на витамин А е световен проблем с много по-голям мащаб от хипервитаминозата А; съответно предупреждението, съдържащо се в този документ, е предназначено за държави, които имат високоефективни препарати с витамин А, лесно достъпни за обществеността

За тератогенността на излишния витамин А при лабораторни животни е съобщено за първи път преди повече от 30 години от Cohlan ('53). Храни бременни плъхове с 35 000 IU витамин А на ден в дните 2-16 от бременността и забелязва редица фетални аномалии като екзенцефалия, цепнатина на устната и/или небцето, брахигнатия и различни очни дефекти. Впоследствие се установи, че други животински видове, включително мишки, морски свинчета, хамстери и зайци, са чувствителни по подобен начин на хипервитаминоза А (Geelen, '79).

Експериментални тератолози започват да изучават синтетични ретиноиди в средата на 60-те години (Kochhar, '67), защото за разлика от естествените съединения на витамин А, те се натрупват минимално в телесните тъкани и може да се постигне по-голямо количествено дозиране. Впоследствие беше установено, че тези ретиноиди засягат почти всяка развиваща се тъкан и орган (Geelen, '79). Shenefelt ('72) документира почти 70 вида фетални аномалии след излагане на бременни хамстери на изцяло транс-ретиноева киселина. Аномалиите зависят от етапа на развитие; лечението по време на непосредствения постимплантационен период доведе до аномалии на главата, сетивните органи и сърдечно-съдовата система, докато експозицията по-късно в бременността доведе до дефекти на крайниците и пикочо-половата система (Kochhar, '73; Geelen, '79; Willhite и Balogh-Nair, ' 85; Webster et al., '86).

Повечето изследователи са използвали единична висока доза ретиноиди, дадени на бременни животни в избрани дни от бременността, за да предизвикат зависими от етапа ефекти върху развитието. Литературата за минималните тератогенни дози ретиноиди не е обширна. Такава информация е важна за оценка на нивата на безопасност или липса на ефект при хората от данните върху животни (Таблица 1). Дозите ретиноиди в тази таблица са тези, които обикновено се използват при проучвания по време на органогенезата, при които животните се третират ежедневно в продължение на около 10 дни (напр. 6-15 дни от бременността при плъхове). Единичните дози варират между 25 и 100 mg/kg по време на органогенезата и засягат практически всеки изложен ембрион.

МАСА 1 . Най-ниска тератогенна доза (mg/kg/ден) на витамин А1 и синтетични ретиноиди при животни и хора

Видове Витамин А 1 Третиноин Etretinate Изотретиноин
Човек 2 ND 7 ND 0.2 0,4
Подчовешки примати 3, 4 ND 7.5 5 5
Плъх 3, 5 50 0,4-2 2 150
Мишка 3 75 4 4 100 8
Хамстер 6 15 12.5 2.8 25
Заек 3, 5 ND 2-10 2 10


1 Ретинол или ретинилови естери.
2 Rosa et al., '86.
3 Камм, '82; Kamm et al., '84.
4 Kochhar and McBride, '86.
5 Збинден, '75а.
6 Хауърд и Уайтхит, '86 (от експерименти с една доза).
7 ND = не е определено.
8 Agnish, Roche, Inc. (лична комуникация).

Моделът на малформации, индуцирани от ретиноидни аналози, е подобен на този, предизвикан от естествени форми на витамин А, ако се дава през същия период на ембриогенеза (Geelen, '79; Lammer et al., '85; Rosa et al., '86; Willhite et al., '86).

Няколко доклада са документирали функционални и поведенчески дефицити при потомството на животни, изложени на майчина хипервитаминоза А. Когнитивни и поведенчески аномалии са открити при потомци на плъхове (Hutchings et al., '73; Vorhees et al., '78; Mooney et al., '81).

Как витамин А или ретиноидната молекула пречат на ембрионалното образуване на органи или клетъчната функция? Няма налични категорични отговори. Ранните проучвания разглеждат патологични промени в ембрионалната мезодерма (Marin-Padilla и Ferm, '65), но комбинацията от аномалии на ухото, тимуса, големия съд и мозъка при хора, изложени на изотретиноин, поражда спекулации, че специфичен ефект върху черепната нервна невралгия могат да участват клетки на гребена. Експериментални проучвания върху ембриони на мишки и хамстери засилиха тази представа (Webster et al., '86; Goulding and Pratt., '86; Irving et al., '86). Thorogood и сътр. ('82) посочва, че не само клетките на невронния гребен, но и други мигриращи клетки са податливи на ретиноева киселина. Други експериментални изследвания подкрепят тази хипотеза (Kwasigroch and Kochhar, '75; Morriss, '76).

Зависимото от етапа смущение на клетъчните събития, което е характерно за повечето развиващи се органи, е логично предположение за един възможен механизъм на действие на ретиноидите. Клетъчната смърт, намеса в някакъв аспект на модела на клетъчно умножение, клетъчна диференциация, синтез на извънклетъчен матрикс или промяна в цялостното формиране на модел са допълнителни механизми, които са усъвършенствани. Промени в формирането на модела са наблюдавани от биолози в развитието, работещи върху лекувани с ретиноиди ембриони на пилета и земноводни (Maden and Summerbell, '86).

Разнообразните клетъчни типове, както нормални, така и трансформирани, реагират на ретиноиди, насочвайки към някои основни молекулярни и клетъчни механизми на действие (Sporn и Roberts, '83). Някои доказателства предполагат, че ретиноидът навлиза в клетката, свързва се със специфичен цитоплазмен свързващ протеин и може да бъде транспортиран до ядрото, където може да промени модела на генното действие. Два различни клетъчни свързващи протеина, единият специфичен за ретинол, а другият за ретиноева киселина, наречен съответно клетъчен ретинол свързващ протеин (CRBP) и клетъчен ретиноева киселина (CRABP), присъстват в различни тъкани (Chytil и Ong, '84 ). Наличието на CRABP е установено при ембриони от мишки и пилета (Kwarta et al., '85; Maden and Summerbell, '86). Ролята на тези свързващи протеини или на промените в генната транскрипция, които медиират тератогенното действие на витамин А, не е добре дефинирана.

ТАБЛИЦА 2. Витамин А 1 и синтетични ретиноиди при хората

Ретинол
еквиваленти

mg/kg/ден Витамин А

Отчетени възрастни 3 неблагоприятни нива

? Синтетични ретиноиди Изотретиноин Терапевтична доза

1-2 Отчетено е най-ниското тератогенно ниво

0,4 Etretinate Терапевтична доза

0,3-5,0 Отчетено най-ниско тератогенно ниво 4

1 Ретинол или ретинилови естери
2 Вж. Съвет за храните и храненето: Национална академия на науките, '80.
3 Камм, '82; Kamm et al, '84.
4 Rosa et al., '86

Публикувани са най-малко седем доклада за неблагоприятни резултати от бременността, свързани с дневен прием на витамин А от 25 000 IU или повече (Rosa et al., '86). Тези автори също така представиха непубликувана информация от единадесет доклада за нежелани лекарствени реакции, свързани с употребата на витамин А по време на бременност, които бяха подадени във FDA. Почти всички случаи на FDA са кратки, ретроспективни доклади за деформирани бебета или плодове, изложени на добавки от 25 000 IU/ден или повече витамин А по време на бременност. Пристрастията, допринесли за решението за докладване или публикуване на тези случаи на деформирани бебета, изложени на витамин А, са неизвестни, но вероятно са значителни. Някои от тези кърмачета имат малформации, подобни на тези, открити при бебета, изложени на изотретиноин; малформациите на останалите бяха съвсем различни. В най-добрия случай може да се каже, че малформациите на някои от бебетата, изложени на витамин А, отговарят на модела на малформация, наблюдаван сред бебета, изложени на изотретиноин. Няма епидемиологични проучвания, които да предоставят данните, необходими за количествено определяне на риска от големи малформации след ежедневно излагане на плода на добавки на каквато и да е доза витамин А.

След първоначалния доклад за трима деформирани бебета (Roche Laboratories '83), епидемиологичните доказателства започнаха да се натрупват, че изотретиноинът е човешки тератоген (Rosa, '83). Lammer et al. ('85) установи, че употребата на изотретиноин по време на ранна бременност е причинила големи малформации при почти 20% от изложените плодове. Малформациите включват краниофациална, централна нервна система, сърдечни и тимусни структури. Изложени на изотретиноин бебета са 26 пъти по-склонни да имат мозъчни, сърдечни или ушни малформации, отколкото неекспонирани бебета. Мозъчните малформации включват хидроцефалия (няколко вида), микроцефалия, микро- и макродисгенеза на малкия мозък и други аномалии, които могат да бъдат причинени от миграционни дефекти на невроните. Сърдечните малформации включват аномалии на аорто-белодробната септация или дефекти в развитието на конотрунката (Lammer and Opitz, '86). Краниофациалните малформации включват деформирани външни уши, стенотични/атретични външни ушни канали, микрогнатия, асиметрия на лицето и цепнатина на небцето. Повечето майки на засегнатите бебета са приемали дневни дози изотретиноин на нива от 0,5-1,5 mg/kg (Lammer et al., '85).

Можем ли да екстраполираме от известната тератогенна дневна доза изотретиноин до еквивалентен прием на витамин А? Вероятно не по това време. Знаем, че малформациите при лабораторни животни и хора след лечение с изотретиноин са поразително сходни. И все пак фармакологичните разлики между витамин А и изотретиноин затрудняват изчисляването на количеството на всяко съединение, на което е изложен ембрион, когато се приемат съпоставими количества през устата. Например, относителните тератогенни концентрации за различни ретиноиди могат да бъдат определени чрез използване на цели постимплантационни ембрионни култури на гризачи; обаче няма широко приети процедури за екстраполиране на тези данни на бременната. И накрая, в един случай, независимо от приема на витамин А, не може да се приписва причината за вродените дефекти на витамин А въз основа на настоящите познания.

В обобщение, прегледът на витамин А повдигна въпроси относно неговата тератогенност за хората. От съществено значение е да се оценят систематично тези опасения (Shepard '73 '86; Wilson '77; Brent '78, '86a,' 86b; Stein et al., '84; Hemminki and Vineis '85).

1. Поддържат ли последователно клиничните или епидемиологичните проучвания при хора концепцията, че високите дози витамин А могат да бъдат тератогенни и да предизвикат разпознаваема група малформации?

Няма налични епидемиологични проучвания при хора. Макар и да не са категорични, докладите от случая предполагат, че високите дози витамин А могат да бъдат тератогенни, тъй като някои от кърмачетата са имали малформации, които отговарят на разпознаваемия модел, възникнал след излагане на човека на изотретиноин.

2. Съпоставят ли се светските тенденции на експозиция на високи дози витамин А и разпространението на малформации при раждането?

Има достатъчно информация относно тенденциите в експозицията на високи дози витамин А и относно познаването на дефекти, които могат да бъдат предизвикани от употребата на витамин А.

3. Индуцира ли витамин А малформации при експериментални животни след излагане на дози, които са фармакологично сравними с употребата на майката (25 000 IU или повече) на една или няколко единични дози на ден от продуктите с витамин А, които са достъпни за обществеността?

Да ? при множество видове.

4. Свързана ли е честотата на малформациите с дозата и във фармакологичния диапазон на токсични експозиции при хора?

Няма данни за човека. Да ? за изследвания върху животни

5. Биологично правдоподобно ли е, че високите дози витамин А могат да причинят вродени дефекти у човека?

Да, изотретиноинът е известен човешки тератоген. Тъй като изотретиноинът и витамин А (ретинол и ретинилови естери) индуцират сходни модели на малформации при животните, вероятно е подобни патогенетични механизми да участват в индуцирането на малформациите. Понастоящем няма доказателства, които да предполагат, че витамин А трябва да действа по различен начин от изотретиноин в човешкия концептус. Бета-каротинът, провитамин А, не произвежда токсичност за витамин А, нито предизвиква тератогенност при животните. Всички тези данни са в съответствие със специфичен тератогенен отговор, свързан с витамин А.


1 В своята форма на провитамин А, напр. Бета-каротин, витамин А се съдържа в морковите, доматите и много други „червени, жълти и зелени“ зеленчуци. Тъй като ретинолът, витамин А се намира в масло от треска и други риби, яйчни жълтъци, сирене, черен дроб и масло.