Резюме

Заден план

Приблизително една трета от хората с шизофрения имат повишени нива на антиглиадинови антитела от имуноглобулинов G тип (AGA IgG) - по-висока честота, отколкото при здрави контроли. Проведохме първото двойно-сляпо клинично изпитване на диети без глутен срещу съдържащи глутен при подгрупа пациенти с шизофрения, които бяха положителни за AGA IgG.

безглутенова

Методи

В това пилотно проучване за осъществимост 16 участници с шизофрения или шизоафективно разстройство, които са имали повишен AGA IgG (≥ 20 U), но са били отрицателни за цьолиакия, са били приети в стационарно отделение за 5-седмично проучване. Всички участници получиха стандартизирани ястия без глутен и бяха рандомизирани по двойно-сляп начин, за да получат шейк, съдържащ 10 g глутеново брашно или 10 g оризово брашно всеки ден. Участниците бяха оценени за психиатрични, когнитивни и стомашно-чревни симптоми в начална и крайна точка.

Резултати

От 16 участници, 14 завършиха 5-седмичното изпитване (2 бяха прекратени по-рано поради административни причини). В сравнение с участниците на диета, съдържаща глутен, участниците на безглутенова диета показват подобрение в скалата на клиничните глобални впечатления (Cohen d = -0,75) и при отрицателни симптоми (Cohen d = -0,53). Не отбелязахме подобрение на положителните или глобални когнитивни симптоми, но забелязахме подобрение в вниманието, благоприятстващо безглутеновата диета (Cohen d = 0,60). Силни подобрения в стомашно-чревните неблагоприятни ефекти са настъпили в групата без глутен спрямо групата, съдържаща глутен. Неблагоприятните ефекти са сходни между групите.

Ограничения

Това проучване беше ограничено от малкия си размер на извадката; са необходими по-големи проучвания.

Заключение

Това проучване на осъществимостта предполага, че премахването на глутена от диетата е свързано с подобряване на психиатричните и стомашно-чревни симптоми при хора с шизофрения или шизоафективно разстройство.

Въведение

В литературата се появява връзка между шизофренията и възпалението, подкрепена от много изследователски подходи. 1, 2 Изследванията също подкрепят идеята, че индивидуалният риск от шизофрения се увеличава с излагане на пренатална инфекция 3 и че генетичният принос може също да увеличи уязвимостта към пренаталната инфекция. 4 Изследвания с изображения са установили повишено свързване на активирането на микроглията при хора с шизофрения, 5 - 7 и проучвания за асоцииране в целия геном са свързали шизофренията с основния локус на хистосъвместимост. 8 - 10 Епидемиологични проучвания показват по-високи нива на автоимунни заболявания при хора с шизофрения. Например данните от датски регистър разкриват 50% по-голяма вероятност от автоимунно заболяване при хора с шизофрения и 45% по-голям риск от шизофрения при хора с анамнеза за автоимунно заболяване. Освен това е установено, че хората с шизофрения - дори нелекувани с лекарства и пациенти с първи епизод, показват повишени нива както на централните, така и на периферните цитокини. 12

Има обаче компоненти на шизофренията, които остават необясними от тази хипотеза за възпалението. Например, не всички с шизофрения се проявяват със същите симптоми, не всички изпитват възпаление и изследванията на възпалителни маркери като цитокини и хемокини дават смесени резултати. Както при всички основни психиатрични разстройства, много генетични, екологични и биологични фактори допринасят за диагнозата. В тази статия предполагаме, че възпалението играе значителна роля за определена подгрупа от хора с шизофрения. 13 Тази подгрупа, след като бъде идентифицирана, може да се възползва от определени лечения, които влияят на имунната система.

Появяват се доказателства за връзка между червата и мозъка. 14 Чревно-мозъчните връзки могат да включват микробиота или свързани с червата имунни реакции, включително връзки към стомашно-чревните ефекти на пшеницата. Идеята, че шизофренията може да бъде свързана с консумацията на пшеница, не е нова, 15 но все още не е добре разбрана. Първите епидемиологични проучвания, разглеждащи връзката между пшеница и шизофрения, използват данни от Втората световна война, когато за пръв път е документирана положителна връзка между консумацията на пшеница и допусканията за шизофрения: в Скандинавия, тъй като консумацията на пшеница намалява, намаляват и приемите, свързани с шизофрения; от друга страна, тъй като потреблението на пшеница нараства в САЩ, нараства и приемът на шизофрения. 16 Освен това при популациите, които традиционно консумират малко или никакво зърно, е установено, че шизофренията почти не съществува, но съществува след уестърнизация. 13, 17, 18

Няколко проучвания изследват отстраняването на пшеницата от диетите на хора с шизофрения със смесени резултати: няколко показват подобрение на психиатричните симптоми, но други не. 19 - 27 Тези констатации не са били добре разбрани, тъй като не е имало биологични маркери, които да помогнат да се определи субпопулация, която би могла да се възползва от премахването на пшеницата. Освен това през 70-те и 80-те години компонентите на пшеницата не са били добре разбрани и е съществувал само ограничен брой хипотези защо тази връзка може да е била важна.

Храните, съдържащи пшеница, ечемик, ръж и тритикале (пшенично и ръжено кръстоска), притежават протеинов композит, наречен глутен. Глиадин, протеиновият компонент от глутен, който дава на хляба способността да се вдига, има ниско съотношение на повърхността към обема, което затруднява смилането. Автоимунната реакция към пшеницата се нарича целиакия и се признава от около половин век, но напоследък е описано ново, свързано с глутен разстройство, различно от цьолиакия, което е резултат от вродена имунна реакция към глиадин. Това разстройство е наречено „чувствителност към глутен“, но разбирането за това, което представлява, остава донякъде противоречиво. 28 - 34

Около една трета от хората с шизофрения имат антиглиадинови антитела от типа имуноглобулин G (IgG), 35 процент, около 3 пъти по-висок от този при здрави контроли. 34, 36 - 38 Също така, наличието на AGA IgG антитела при шизофрения е свързано с хронично възпалително състояние, свързано с повишени периферни цитокини (напр. Интерлевкин-1β и фактор некроза на тумора α) 39 и нива на неврохимикали в мисълта на предната цингулална кора да бъде свързано с възпаление (измерено чрез магнитно-резонансна спектроскопия). 40 Съобщава се за възпаление и имунно активиране с чувствителност към глутен и извън шизофренията. 41

Тези открития при хора с шизофрения могат да се дължат на изтичане на кръвно-мозъчната бариера. Severance и колеги 42 откриват силна корелация между нивата на AGA IgG в кръвта и церебралната гръбначно-мозъчна течност при хора с шизофрения, но не и при здрави контроли. Антитела към тъканната трансглутаминаза (tTG), показателни за цьолиакия, се наблюдават само при около 3% –5% от хората с шизофрения, което представлява малко по-висок риск от този сред общата популация. 34, 35, 43 Тези с високи нива на AGA IgG представляват подгрупа, която може да има чувствителност към глутен.

Ние вярваме, че шизофренията е хетерогенно многофакторно заболяване; крайните симптоми могат да се проявят по подобен начин, но основните механизми, произвеждащи психиатрични симптоми, могат да се различават по подгрупи. Следователно може да е от ключово значение да се използват специфични биомаркери, за да се увеличи сигналът за ефикасност на всяка интервенция (в нашия случай диетична). Въз основа на тази предпоставка решихме да приложим безглутенова диета само при участници, които показаха повишени нива на AGA IgG. Ние вярваме, че причината за смесените резултати в клиничните изпитвания през 70-те и 80-те години е липсата на способност да се идентифицират хората в риск от тази имунна реакция и произтичащото от това високо възпалително състояние.

Преди това проучване проведохме двуседмично безглутеново стационарно проучване за двама души, които имаха повишен AGA IgG и шизофрения, и забелязахме силни подобрения на симптомите, особено в областта на негативните симптоми. 44 Целите на това 5-седмично проучване за осъществимост бяха да се създаде дизайн на проучване без глутен и да се включат успешно повече участници, за да се изследват размерите на ефекта и да се планира бъдещо проучване с достатъчен размер с подходяща апаратура. Доколкото ни е известно, това е първото двойно-сляпо, рандомизирано, строго контролирано проучване, изследващо отстраняването на глутена от диетата в стационарна обстановка, фокусирано върху подгрупа, показваща антитела, свързани с пшеницата. Предположихме, че ще видим подобрения в тази група с размери на ефекта (Cohen d)> 0,5 при психиатричните симптоми.

Методи

Процедури за обучение

Тези, които отговарят на условията за скрининг, имат диагноза шизофрения или шизоафективно разстройство, в момента не са били на диета без глутен и са били на възраст между 18 и 64 години. Скрининговите лабораторни тестове включват AGA IgG, AGA IgA и tTG. Ако участниците са тествали положително за tTG, те са били изключени и те и техният клиничен екип са били уведомени за техния потенциал за цьолиакия. Участниците, които са положили тестове за AGA IgG (> 20 U), са били допустими за записване в проучване, което включва 5 седмици рандомизирано, двойно-сляпо лечение с безглутенова или съдържаща глутен диета в стационарни условия със строги диетични процедури. Участниците, които са избрали да се включат в клиничното изпитване, са приети в изследователското болнично звено и продължават предишното антипсихотично лечение. В края на 5-седмичното двойно-сляпо проучване половината от изписаните участници бяха избрани на случаен принцип да продължат безглутенова диета в общността; те бяха извикани на 4-та седмица за проследяване и върнати на 8-та седмица след изписването за прегледи и кръвна работа.

Етично одобрение

Това клинично изпитване е проведено в Центъра за психиатрични изследвания в Мериленд, Медицински факултет на Университета в Мериленд. Прожекцията се проведе в центъра, свързаните с него сайтове и университета Джон Хопкинс. Всички участници подписаха информирано съгласие след преминаване на оценката към съгласие 45, за да се уверят, че могат да дадат съгласие.

Изследването е проведено между 2014 г. и 2017 г. и е одобрено от институционалния съвет за преглед на университета в Мериленд Балтимор като първичен институционален съвет за преглед (HP-00056339); институционалните съвети за преглед на Университета на Джон Хопкинс и Министерството на здравеопазването на щат Мериленд разчитат официално на институционалния съвет за преглед на Университета в Мериленд в Балтимор за провеждането на това проучване. Изследването е преглеждано ежегодно от борда за безопасност на данните и е регистрирано в ClinicalTrials.gov (> NCT01927276).

Участници

Критерии за включване

Жените и мъжете (на възраст 18–64 години), които отговарят на критериите DSM-IV-TR 46 за шизофрения или шизоафективно разстройство, отговарят на условията за проучване. Всички участници трябва да са имали положителни резултати (> 20 U) при своя скрининг на AGA IgG. Участниците трябва да са приемали същия антипсихотик поне 4 седмици преди проучването. Както беше отбелязано по-рано, всички участници трябваше да отбележат поне 10 от 12 на оценката за подписване на съгласие, 45 което документира способността им да предоставят информирано съгласие.

Критерии за изключване

Всички, които са участвали в скрининг и са имали положителен тест за tTG, са били изключени, за да може тяхната предполагаема целиакия да бъде лекувана по подходящ начин. Бяха изключени тези, които са имали положителни резултати за AGA IgA, но отрицателни за AGA IgG. Също така бяха изключени участници, които вече бяха на безглутенова диета, бяха бременни или кърмещи, имаха органично мозъчно разстройство или интелектуални увреждания, имаха медицинско състояние, чиято патология или лечение може да промени представянето или лечението на шизофрения или значително да увеличи риска, свързан с тях с предложения протокол за лечение и които са изпълнили критериите DSM-IV за злоупотреба с алкохол или вещества (различни от никотина) през последния месец. Участниците бяха изключени, ако имаха глутенова атаксия, определена от лекар с помощта на кратката скала за оценка на атаксията. 47 За да се увеличи възможността за откриване на положителна промяна, бяха изключени участниците, които имаха кратка скала за психиатрична оценка (BPRS) 48 с общ резултат 29 или по-нисък (долен квартил).

Скринингови оценки

Скринингът включва 1-2 посещения и разнообразни оценки за определяне на допустимостта на изследването. Участниците бяха обучени за проучването и възможните неблагоприятни ефекти или последици от участието. Психиатричната диагноза е потвърдена от Структурираното клинично интервю за диагностика на DSM-IV (SCID). 49 Медицински отговорен лекар прегледа медицинската история на участниците и проведе физически преглед, за да потвърди допустимостта на изследването. Проведени са и стандартен панел за химия на кръвта, пълна кръвна картина, анализ на урината и електрокардиография. Също така оценихме съществуващите стомашно-чревни разстройства и дерматологични разстройства, тъй като чувствителността към глутен може да бъде свързана и с двете. 41 За амбулаторни пациенти, приети в отделението и впоследствие изписани след участие в проучването, работихме в тясно сътрудничество с техните доставчици в общността и подкрепяме, за да осигурим пълна приемственост на грижите.

Проучвания

Психиатрични симптоми

Измерихме психиатричните симптоми, използвайки BPRS, 48 Скалата за оценка на отрицателните симптоми (SANS), 49 Скалата за депресия в Калгари (CDS) 50 и Скалата за клинично глобално впечатление (CGI). 51 Измерихме положителни симптоми, като използвахме сумата от следните точки на BPRS: концептуална дезорганизация, подозрителност, халюцинаторно поведение и необичайно мислено съдържание. Оценихме отрицателните симптоми, като използвахме общия резултат от SANS 52, но извадихме глобалните елементи неподходящо въздействие, бедност на съдържанието на речта и вниманието, за да бъдат в съответствие с други изследвания, които измерваха отрицателните симптоми при шизофрения. 53, 54 Всички тези оценки се използват широко при изследванията на шизофрения и имат добра валидност и надеждност за използване в тази популация. Прилагахме оценките всяка седмица през 5-те седмици от проучването. Всички оценители бяха обучени и надеждни, с коефициент на корелация в рамките на класа> 0,7.

Използвахме изследванията за измерване и лечение за подобряване на когницията при шизофрения (MATRICS) Консенсусна когнитивна батерия (MCCB) за оценка на когнитивната функция. 55 Тази батерия е разработена специално, за да бъде златният стандарт за оценка на познанието при шизофрения. 55 Ние също така проведохме кратката оценка на познанието в теста за шизофрения в Лондон, за да осигурим адекватно покритие на изпълнителната функция. 56 В последните многоцентрови клинични проучвания, в които е участвал нашият изследователски екип, отделни тестове на MCCB са имали коефициенти на корелация на вътрешния клас между 0,6 и 0,8, а общият резултат на MCCB съставен резултат е имал коефициент на корелация в рамките на клас.

Мерки за неблагоприятен ефект

Измерихме стомашно-чревни ефекти, използвайки скала за оценка на стомашно-чревния симптом (GSRS) в изходната и крайната точка. 57 Тази скала от 15 елемента има 5 области (рефлукс, запек, диария, болка и лошо храносмилане) и се използва при хора с психиатрични симптоми. 58

За да оценим неблагоприятните ефекти на лекарствата, ние прилагахме скала за оценка на екстрапирамидалния симптом на Simpson – Angus, 59 скала за оценка на Barnes Akathisia 60 и контролен списък с 25 нежелани ефекти всяка седмица. 59, 60

Лабораторни оценки

По време на скрининга и всяка седмица по време на проучването оценявахме теглото и жизнените показатели (сърдечна честота, пулс, кръвно налягане). Нарисувахме панел по химия, включващ чернодробни ензими, липиди и кръвна глюкоза на гладно, заедно с пълна кръвна картина в начална и крайна точка, всички анализирани от LabCorp. Също така измерихме AGA IgG в изходната и крайната точка в лабораторията Čiháková в университета Джон Хопкинс, използвайки диагностичния комплект Inova 708655. Единиците бяха определени от производителя въз основа на стандартни изчисления на кривите. За това проучване, отрицателният статус на AGA IgG е определен като 61 Размерът на ефекта е количествена мярка за величината на разликата - в този случай промяна в резултатите от изходното ниво до крайната точка с диета без глутен спрямо диета, съдържаща глутен . Това беше определено като средна група за лечение - средно за групата на плацебо)/SDсъбрано.

Също така анализирахме резултатите от SANS по седмици, използвайки средно най-малко квадрати, средното за групата, изчислено от анализ на ковариационния модел след контролиране на ковариати. Използвахме следния модел за настоящото проучване: промяна от изходното ниво = изходно ниво + лечение + седмица + лечение × седмица. Това ни позволи да контролираме базовите разлики в представянето на данните и беше дефинирано априори. Статистически тестове за анализ на находките от ковариацията не са извършени поради малкия размер на извадката и недостатъчната сила да покаже ефект.