Докато полето набира пара, чуваме все повече и повече за епигенетиката - т.е. идеята, че външни фактори като околната среда всъщност могат да повлияят на начина, по който се изразяват нашите гени - и какви са последиците за стареенето и заболявания като рак. Наистина няма по-добър ресурс от „Епигенетика на Ричард К. Франсис: Как околната среда оформя нашите гени“, който обяснява, че думата епигенетична „се отнася до дългосрочни изменения на ДНК, които не включват промени в самата ДНК последователност“. Тези епигенетични промени понякога се случват по същество на случаен принцип, като мутации. Но както пише Франсис, епигенетичните промени могат да бъдат предизвикани и от нашата среда и излагане на замърсители, диета и социални взаимодействия. И това, което е характерно за епигенетичните процеси (за разлика от генетичните), е, че те имат потенциал да бъдат обърнати. По-долу Франсис ни превежда през някои от непреодолимите последици от епигенетиката и ни показва къде отива бъдещето на епигенетичните изследвания.

епигенетиката

Въпроси и отговори с Ричард С. Франсис

Какво точно представлява епигенетиката?

Казано най-кратко, епигенетиката е изследване на дългосрочни промени в хромозомите, които не включват промени в генетичния код. Сега нека разопаковаме тази дефиниция малко. Всички ние имаме известна интуиция относно генетичния код, последователностите от вариации на четири „букви“ (G, C, T, A), които съдържат геном. Слагам „букви“ в кавички, защото това е просто стенографичен начин за обозначаване на четири биохимикала, наречени „основи“ - и, както ще видим, епигенетиката изисква преминаване от метафората на генома като скрипт или текст, към по-материален поглед върху това какво представляват хромозомите и гените.

Във всеки случай генетичният код е само едно измерение на хромозомата, които всъщност са триизмерни структури. Друг начин да се мисли за епигенетика е като изучаването на тези други две измерения. Тези допълнителни измерения са важни за регулирането на поведението на гена, независимо дали генът е активен или безшумен. Епигенетичните процеси от няколко вида променят триизмерната структура на хромозомите и по този начин генното поведение.

Важно е да се разграничи епигенетичната генна регулация от това, което наричам генна регулация „градински сорт“. Пример за регулиране на генния сорт от градината се случва, когато гасите лампите през нощта. За секунди гените в определени клетки на ретината ви, наречени пръчки, се активират, докато гените в вашите конусовидни клетки се деактивират, докато се адаптирате към тъмнината. Обратното се получава, когато включите светлините отново. Както илюстрира този пример, генната регулация на градински сортове е краткосрочна генна регулация. Епигенетичната генна регулация, от друга страна, е дългосрочна, във времеви мащаби от месеци, години, дори живот. Това е така, защото епигенетичните промени се предават непокътнати, по време на клетъчното делене, от майчината клетка до дъщерната клетка и всяка друга клетка от този род. Така че епигенетичните промени са наследствени на клетъчно ниво.

Имаме ли или обикновено надценяваме ролята на ДНК?

Да! Наивният генетичен детерминизъм е отношението по подразбиране за хората като цяло. Изглежда, че това е най-естественият начин да се обяснят сходствата на членовете на семейството например. Също така се използва за обяснение на различия, например при братя и сестри. Говорете за това и по двата начина. Учените, които би трябвало да знаят по-добре, със сигурност не са невинни в това отношение. През последните тридесет години сме бомбардирани от съобщения за откриването на ген за всяко състояние, от шизофрения до рак до хомосексуалност. При по-нататъшно проучване много от тези твърдения се оказаха фалшиви или не обясняват напълно състоянието. Например, откриването на BRCA отчита само малък брой случаи на рак на гърдата. И това е правило като цяло; към днешна дата гените, които действително играят роля при човешките заболявания, обясняват само много малък процент от тези заболявания. Това накара някои да поставят под въпрос полезността на целия подход „ген за“; други обаче се удвоиха в търсенето на това, което аз наричам „генетична тъмна материя“, криптична ДНК, която в крайна сметка ще обясни всичко.

И къде епигенетиката се вписва в дебата между природата и възпитанието?

В идеалния случай епигенетиката ще допринесе изцяло за изхвърлянето на дебата. Фактът, че дихотомията съществува откакто Франсис Галтън я формулира за пръв път през 19 век, е скандален, като се има предвид това, което сега знаем за развитието си от зигота до зряла възраст. Това просто не е продуктивен начин да се формулират въпроси, свързани с въздействието на факторите на околната среда и ДНК в това отношение. Понякога най-добрият начин да се обърнете към даден въпрос е да го игнорирате, защото той е лошо формулиран. Само тогава може да се постигне напредък. Едно от посланията на епигенетиката за вкъщи е, че нашето ДНК се въздейства както на действието, така и на ефекта, както на причината. Като такъв няма начин да се оценят ефектите на парче ДНК върху развитието независимо от средата, в която се намира, като се започне от клетъчната среда и се работи навън чак до социокултурната среда.

В книгата си "Епигенетика" пишете за епигенетичните компоненти на затлъстяването и наддаването на тегло. Можете ли да обясните как епигенетичните промени могат да повлияят на нашето тегло и как епигенетиката може да информира как подхождаме към затлъстяването?

Увеличението на затлъстяването през последните петдесет години е наистина безпрецедентно в човешката история. Това увеличение очевидно не е резултат от генетични промени, но затлъстяването има силен на пръв поглед наследствен компонент. Той се предава трансгенерационно в семейства, което е предизвикало търсене на „гени за затлъстяване“. Това търсене не се оказа особено продуктивно. Сега знаем, че пре- и перинаталните промени в епигенома са важен фактор, допринасящ за затлъстяването. Както твърде много, така и твърде малко калории по време на този прозорец са свързани със затлъстяването и свързаните с него заболявания като сърдечни заболявания и диабет тип 2, които вече могат да бъдат проследени до епигенетични промени в гените, които определят нивото на калоричен еквивалент на термостат. Наречете го „калостат“. Следователно затлъстяването е болест както на богатството, така и на бедността.

Трансгенерационното затлъстяване, свързано с бедността, е забелязано за първи път при деца, които са преживели холандския глад, докато са били в утробата по време на Втората световна война. По същество те бяха епигенетично подготвени да се родят в свят с ниски калории; Вместо това в края на войната те преживяха богата на хранителни вещества среда, която ги правеше по-затлъстели от техните кохорти, които не изпитваха глад. В този случай калостатът е настроен високо, за да компенсира лошото хранене в утробата. Изненадващо децата им също бяха по-склонни към затлъстяване. Това важи за много случаи на затлъстяване, свързано с бедността, особено когато детските калории идват от McDonalds или свързани източници.

Твърде много добро нещо също води до епигенетично програмирано затлъстяване. Това важи за затлъстяването, свързано с богатството. В този случай калостатът на детето също е епигенетично настроен твърде високо, далеч над необходимото за оцеляване, просто защото твърде много калории се считат за норма от калостата.

Трудно е, но не е невъзможно да нулирате калостата чрез промени в начина на живот. Хората, които губят много килограми - както в телевизионното предаване The Biggest Loser - са склонни да си го възвърнат за относително кратък период от време поради това, което диктува калостатът. Но много епигенетични изменения (епимутации) са обратими, за разлика от мутациите. Много от настоящите изследвания се занимават с начини да се обърнат епигенетичните промени в ключови гени, свързани с регулирането на калориите. Би било грешка обаче да се следват търсачи на гени за затлъстяване, като се надценява случаят за епигенетични обяснения на затлъстяването. Най-долу проблемът остава твърде много калории (прекалено ядене) и твърде малко калории навън (бездействие).

Епигенетичните промени също са свързани с рака - възможно ли е някои видове рак да са причинени от епигенетични процеси и какви са последиците за жизнеспособното лечение на рака?

Традиционният възглед за рака се нарича теория на соматичната мутация (SMT), според която ракът започва с мутация на онкоген или туморен супресорен ген в една клетка. Всеки стадий на рак се причинява от друга мутация в тази клетъчна линия, завършваща с метастази. Това е теория за първата мутация. SMT е предизвикан на няколко фронта, един от които е епигенетиката.

Добре известно е, че раковите клетки проявяват характерни епигенетични промени. Единият се отнася до процес, известен като метилиране. По принцип метилирането потиска активността на ген. Така че не е изненадващо, че онкогените са склонни да се деметилират в раковите клетки (и следователно се активират), докато туморните супресорни гени са метилирани (и следователно дезактивирани). Друга характерна епигенетична промяна се отнася до протеини, наречени хистони, които обграждат ДНК и контролират активността на гените от това колко тесно са свързани с ДНК. Хистоните също могат да бъдат метилирани, което потиска генната активност; те също са обект на редица други епигенетични промени, включително едно, наречено ацетилиране. Хистоните в раковите клетки обикновено нямат нормално ацетилиране; те са деацитирани. И накрая, раковите клетки са обект на хромозомни прекъсвания и пренареждания, особено в по-късните етапи. Това също представлява срив в епигенетичния контрол, тъй като епигенетичните процеси поддържат целостта на хромозомите.

Има все повече доказателства, че при много видове рак епигенетичните промени са първични, основната причина за излизане на клетките от релсите. Освен това тези клетки могат да бъдат епигенетично спасени чрез обръщане на епигенетичните процеси, които са ги причинили, въпреки че всяка мутация, стимулираща рак, остава непроменена. Това е чудесна новина, тъй като потенциално епигенетичните терапии могат да бъдат по-точно насочени към засегнатите клетки, с много по-малко странични ефекти от настоящите терапии, като лъчение и химиотерапия, и двете убиват много здрави нецелеви клетки. FDA одобри няколко епигенетични терапии, но технологията все още не е там, за да се насочи към определени клетки. Това е следващата граница на терапиите за епигенетичен рак.

Споменахте, че има голяма вероятност да има и епигенетичен компонент на аутизма. Какви изследвания стоят зад това и продължават ли те?

Рано е да се твърди с някаква увереност, че има връзка между аутизма и епигенетиката. Той се превърна в област на активни изследвания и приветливо допълнение към търсенето на гени за аутизъм, което отново показа скромен успех. Етиологията на аутизма вероятно е сложна и със сигурност има важна роля в околната среда, въпреки че в момента има само намеци за участниците в околната среда.

Във всеки случай, независимо от факторите на околната среда, които са от значение по време на ранното развитие, бихме очаквали те да упражняват своите ефекти чрез епигенетични процеси. В момента по-голямата част от епигенетичните изследвания са насочени към така наречените импринтирани гени. Геномното импринтиране е епигенетичен процес, при който генното копие (алел), наследено от единия родител, се заглушава епигенетично; така се изразява само алелът на другия родител. Около 1% от човешкия геном е отпечатан. Несъразмерно много нарушения на човешкото развитие се причиняват от неуспехи в процеса на импринтиране, при които се изразяват и двата алела. Неуспехът на импринтирането на редица гени е замесен в симптомите на разстройството от аутистичния спектър.

Знаем, че ендокринните разрушители са ужасни за нас, но можете ли да обясните защо са вредни от епигенетична гледна точка?

Ендокринните разрушители са синтетични химикали, които имитират човешки хормони, особено естроген. Те се предлагат в много разновидности и се превръщат в повсеместен компонент на околната среда, екологично и здравословно бедствие. Имитаторите на естроген са особено вредни за половото развитие на мъжете. При рибите те могат да накарат мъжките да станат жени. При жабите те арестуват мъжката полова зрялост; а при бозайници като нас те причиняват необичайно развитие на сперматозоиди и безплодие.

Отпечатаните гени, както е описано по-горе, са особено уязвими на ендокринните разрушители и ефектите могат да се предават между поколенията. В едно важно проучване върху мишки беше показано, че фунгицидът, винклозолин, силен ендокринен разрушител, причинява всякакви проблеми, включително дефекти на сперматозоидите в потомството на изложени женски мишки. Най-тревожното обаче беше, че следващите три поколения също бяха безплодни, въпреки че никога не бяха изложени на винклозолин. Ефектите от химикалите, на които сме изложени, може да не бъдат ограничени до самите нас, но също така и върху нашите деца, децата на нашите деца и дори децата на нашите деца. Това е кошмарна форма на епигенетично наследство.

Епигенетичните ефекти нарастват с напредването на възрастта на клетките (и ние). И епигенетичните процеси имат потенциал да бъдат обърнати ... И така, следва ли това, че някои процеси на стареене могат да бъдат епигенетично обърнати?

Стареенето е процъфтяващо поле на епигенетичните изследвания и вече даде някои изумителни резултати. Епигенетичните процеси влияят върху стареенето по редица начини. Може би най-фундаментално е, че има постепенно намаляване на възстановяването на ДНК с остаряването. Нашата ДНК е постоянно под заплаха от различни фактори на околната среда, най-известната от радиацията. Случайните грешки по време на клетъчното делене също са важни. Когато сме млади, възстановяването на повредената ДНК е стабилно; с напредване на възрастта, не толкова. Процесът на възстановяване на ДНК е под епигенетичен контрол и този епигенетичен ремонт постепенно отслабва с възрастта.

Също така е добре известно, че капачките в краищата на хромозомите, наречени теломери, се съкращават с всяко клетъчно делене, докато достигнат критичен праг, в който момент клетката става възрастна и вече не може да се дели. С остаряването все повече и повече клетки достигат тази точка, която е свързана с рак и множество други заболявания. Последните епигенетични изследвания разкриха, че това съкращаване на теломерите е под епигенетичен контрол, като в центъра на нещата са хистоните.

Но може би най-вълнуващата област на застаряващата епигенетика е неотдавнашното понятие за епигенетичен часовник, наречен часовник на Хорварт, след неговия откривател. Същността на това е, че има силна връзка между количеството метилиране в целия геном и смъртността. Голяма част от генома се метилира, когато сме млади, но метилирането се намалява по постоянно подобен на часовника начин с напредването на възрастта. Метилирането, припомняме, има тенденция да заглушава гените. С възрастта изглежда, че нарастващото количество гени, които трябва да бъдат заглушени, не са, което ни прави по-податливи на всякакви заболявания. Четейки количеството метилиране в епигенома, учените всъщност могат да предскажат възрастта на индивида с впечатляваща точност.

Разбира се, сега има много епигенетични изследвания, насочени към обръщане на тези свързани с възрастта епигенетични процеси. Изглежда, че най-обещаващото е обръщането на свързаното с възрастта намаляване на метилирането в целия геном. Но тъй като това беше открито съвсем наскоро, това изследване е в зародиш. Потенциално поне диетичните интервенции могат да се окажат полезни, тъй като някои храни и добавки, като фолиева киселина, са известни с това, че насърчават метилирането. Други епигенетични изследвания са фокусирани върху обръщането на свързаното с възрастта намаляване на размера на теломерите. Епигенетиката на възстановяването на ДНК се оказа по-твърда ядка, поради нейната сложност.

Ние също сме заинтригувани от идеята, че като родители можем да повлияем на епигенетичното (и като цяло) здравето на нашите деца, друга тема, която засягате в Epigenetics. Можете ли да ни кажете повече?

Някои епигенетични ефекти обхващат не само живота, но и поколенията. Вече описах два примера: ефектите на ендокринния разрушител, винклозолин, върху половото развитие при мишки; и повишената честота на затлъстяване, сърдечни заболявания и диабет на родените от жени, които са преживели холандския глад вътреутробно. Редица други примери са докладвани след публикуването на моята книга. Там обсъждам задълбочено трансгенерационното предаване на епигенетични промени в стресовия отговор на мишки, причинени от лошо майчинство. При хората има данни за променена реакция на стрес при пренебрегвани и малтретирани деца (както по майчина, така и по бащина линия), които са склонни да продължат да пренебрегват и малтретират и двата пола през няколко поколения.

Но само малка част от трансгенерационните епигенетични ефекти представляват истинско епигенетично наследство. Ефектите от холандския глад например не са примери за епигенетично наследяване, а само трансгенерационен епигенетичен ефект. За да се брои за истинско епигенетично наследство, епигенетичният знак или епимутация трябва да се предава непокътнат от едно поколение на следващото. Това всъщност е доста често при растения, гъби и някои животни, но не и при бозайници като нас. Има примери за наследствени епимутации при мишки и някои сугестивни доказателства за хората. Един скорошен доклад предполага епигенетично наследяване на предразположение към определена форма на рак на дебелото черво.

Доскоро се смяташе, че много черти, „протичащи в семейства“, са генетични. Сега знаем, че много произхождат от трансгенерационните епигенетични ефекти, ако не и от истинското епигенетично наследство.

Въпреки че изследванията върху епигенетиката, които съществуват днес, са очарователни, изглежда, че ни предстои дълъг път. Какво трябва да се случи, за да имаме повече отговори - време, ресурси, финансиране?

В момента изследването на епигенетиката има много инерция. Но съпротивата от страна на старите гвардейски генетици също е изразена. Мнозина се оплакват от епигенетичен шум. Разбира се, имаше някаква ненужна реклама. Някои уебсайтове, посветени на епигенетиката, са боклук. Но факт е, че епигенетиката не се нуждае от реклама. Нашето разбиране за рака, стареенето и стреса - да назовем три области на активно изследване - вече е значително подобрено от знанията, получени от епигенетиката. И тогава има загадката в самата сърцевина на биологията на развитието: Как една топка от родови ембрионални стволови клетки се развива в индивид с повече от 200 клетъчни типа, от кръвни клетки до космени клетки до неврони, всички от които са генетично идентични? Това, което прави стволовите клетки специални, е епигенетично. И това, което прави невроните различни от кръвните клетки, също е епигенетично.

Епигенетичните изследвания са надминали етапа на кърмачетата, но са много по-малко от юношеството. Като такива можем да очакваме много, много повече от епигенетичните изследвания в не твърде далечното бъдеще.