Резюме
Понастоящем дозирането на еноксапарин се основава на общото телесно тегло. Не е известно как да се коригира дозата при пациенти с наднормено тегло или затлъстяване. Това популационно фармакокинетично фармакодинамично проучване (PKPD) е предприето, за да се определи подходяща стратегия на дозиране за такива пациенти.
Методи
Пациентите, приети в болница Royal Brisbane и предписали еноксапарин като част от тяхната нормална грижа, отговарят на условията за включване в проучването. Приблизително три кръвни проби са взети на пациент за определяне на концентрациите на анти-Ха. Записана е и появата на синини. Предприет е популационен фармакокинетично-фармакодинамичен анализ с използване на NONMEM. Симулациите бяха извършени с помощта на MATLAB.
Резултати
Деветдесет и шест пациенти бяха назначени в проспективно проучване. Една трета от пациентите са имали индекс на телесна маса -2, една трета от 25 до 29,9 kg m -2, и една трета> 30 kg m -2. Към данните е монтиран двукамерен линеен модел с адитивна грешка. Ковариатен анализ показа, че клирънсът е най-добре описан с телесно тегло и централното отделение за обем чрез общо телесно тегло. Вероятността от натъртване с помощта на логистичен регресионен модел е най-добре описана от Cmax и възрастта. Симулациите предполагат, че пациентите над 50-годишна възраст, чието общо телесно тегло е> 90 kg, или под 50-годишна възраст, чието общо телесно тегло е> 120 kg, вероятно ще имат по-плавен профил концентрация-време и по-малко синини, ако доза от IU kg -1 (1 mg kg -1) въз основа на телесно тегло се прилага на всеки 8 часа.
Заключения
Корекциите на дозата на еноксапарин при пациенти със затлъстяване вероятно ще намалят разпространението на синини, въпреки че се изисква бъдещо потвърждаване на това.
Въведение
Методи
Точното време на приложение на еноксапарин е документирано върху конкретни пробни стикери, поставени на лекарствената карта на пациента. Персоналът, отговорен за вземането на кръвни проби, записва точното време на вземането им. Всички служители, участващи в изпитанието, бяха индивидуално съветвани относно важността на точната документация.
Анализ на населението
Използван е стандартен триетапен анализ на популацията за идентифициране на ковариати [14, 15]. Последващите оценки на параметрите са получени от базовия модел и е оценено потенциалното влияние на ковариатите, като се използва линейна регресия за непрекъснати ковариати и t-тест за дискретни ковариати. Онези с най-високи коефициенти на корелация или когато се появи статистическа разлика в оценките на параметрите между две дискретни групи, бяха взети предвид за включване в ковариантния модел. Разглежданите дескриптори на различни размери са общо телесно тегло (WT), постно телесно тегло (LBW) [16], идеално телесно тегло (IBW) [17, 18], коригирано телесно тегло (ABW) [19], алометрично мащабиране на предишния дескриптори на размера [20], телесна повърхност (BSA) [21] и индекс на телесна маса (BMI) [22], където:
1. LBW (мъже) = 1,1 × WT - 120 × (WT/HT) 2
LBW (жени) = 1,07 × WT - 148 × (WT/HT) 2
2. IBW = 45,4 + 0,89 × (HT - 152,4) + 4,5 (ако е мъж)
3. ABW = IBW + CF × (WT - (IBW)
където CF, корекционният коефициент, е зададен на 0,4, както се препоръчва за аминогликозидите [19].
4. Алометрично мащабиране = Дескриптор на размера 3/4
6. ИТМ = [WT]/[HT 2 (m)] WT = kg, HT = cm
Анализът на популацията е направен по метода на първия ред (FO) в NONMEM (версия 5) [23]. За оценка на пригодността на модела са използвани стандартни критерии за добро съответствие на критериите като оценка на целевата функция, оценки на параметри и тяхната вариабилност между субектите (BSV) и диагностични графики.
Тестът за съотношението на вероятността при ниво на значимост α = 0,05 е използван за различаване между вложени структурни модели, което съответства на намаляване от 3,84 единици (χ 2, P −4 или неподходящо големи стойности, например> 1 × 10 2 се считат за признак на свръхпараметризация на модела. В допълнение беше оценена клиничната значимост на ковариатите; определена като промяна в стойността на параметъра> 20% в обхвата на обичайните стойности на въпросния ковариатор.
Фармакодинамичен модел
Честотата на натъртвания на всяко място, включително на мястото на инжектиране, е регистрирана по време на проучването. Пациентите бяха разделени на две групи: тези, които са развили синини, и тези, които не са. Пациентите, които са показали една или повече натъртвания, се считат за натъртващи. Демографските различия между групите бяха взети предвид за включване в модел на логистична регресия, както и прогнозираните максимални и минимални концентрации на анти-Ха (съответно Cmax и Cmin) за последната доза за всеки пациент.
Симулации на дозиране
За да се идентифицира подходяща стратегия за дозиране на еноксапарин при пациенти със затлъстяване, бяха проведени поредица стохастични симулации, използвайки MATLAB (версия 6.0.0.88, издание 12). Прозорецът на целевата концентрация за определяне на подходяща стратегия на дозиране първоначално е идентифициран от литературата, въпреки че се очаква, че това може да бъде преразгледано въз основа на данни от фармакодинамичния модел. Първоначалният прозорец е зададен между 500 и 1000 IU l -1, както се предлага от проучването TIMI 11A [7]. В това проучване беше отбелязано, че разпространението на страничните ефекти е значително намалено без загуба на ефикасност, когато 100 IU kg -1 (WT) се прилагат два пъти дневно, а не 125 IU kg -1 (WT) два пъти дневно [7]. Средната минимална концентрация в рамото от 100 IU kg -1 (WT) е 500 IU l -1, в сравнение с 600 IU l -1 в рамото 125 IU kg -1 (WT). Пиковите концентрации на анти-Xa са докладвани съответно 1000 IU l -1 и 1500 IU l -1.
Резултати
Деветдесет и шест пациенти бяха включени в проучването, 46 лекувани за профилактика на DVT и 50 лекувани за различни клинични показания, показани в таблица 1. Тридесет и двама пациенти са имали ИТМ от 30 (Таблица 1). Средните тегла (± SD) са били 66,2 ± 10,9 kg, 83,3 ± 8,72 kg и 105 ± 17,2 kg, съответно в групите с нормално, наднормено тегло и затлъстяване. Набрани са седемдесет и един мъже и 25 жени. Възрастта и изчисленият креатининов клирънс не се различават статистически между групите.
маса 1
| Брой пациенти | 32 | 31 | 33 | 96 | |
| Височина (см) | 173 ± 10,5 | 175 ± 7,94 | 173 ± 10,5 | 173 ± 9,62 | NS * |
| Тегло (кг) | 66,2 ± 10,9 | 83,3 ± 8,72 | 105 ± 17,2 | 85,0 ± 20,5 | * |
| (обхват) | (41–85) | (67–98) | (76–160) | (41–160) | |
| Индекс на телесна маса | 22,0 ± 2,53 | 27,0 ± 1,46 | 35,1 ± 2,53 | 28,1 ± 6,27 | * |
| (обхват) | (15,7–24,9) | (25.1–29.1) | (30,8–44,1) | (15,0–44,9) | |
| Възраст | 52,9 ± 18,0 | 55,1 ± 18,4 | 60,8 ± 18,0 | 56,3 ± 16,9 | NS * |
| Мъжки пол | 25 (78) | 26 (84) | 20 (61) | 71 (74) | NS ** |
| Женски пол | 7 (22) | 5 (16) | 13 (39) | 25 (26) | |
| Индикация | |||||
| Дълбока венозна тромбоза | 4 (13) | 3 (10) | 6 (19) | 13 (14) | |
| Белодробна емболия | 0 (0) | 2 (6) | 3 (9) | 5 (5) | |
| Остър коронарен синдром | 11 (34) | 9 (29) | 12 (36) | 32 (33) | |
| Профилактика | 17 (53) | 17 (55) | 12 (36) | 46 (48) | |
| Серумен креатинин (µmol l -1) | 68,4 ± 14,5 | 74,0 ± 11,1 | 69,1 ± 14,5 | 70,5 ± 14,0 | NS * |
| Креатининов клирънс (ml min -1) | 106 ± 28,2 | 100 ± 35,8 | 93,1 ± 28,2 | 99,6 ± 32,5 | NS * |
Средно ± SD за непрекъснати променливи. Брой (%) за номинални данни.
Популационна фармакокинетика
Установено е, че двукомпонентният модел за вход от първи ред с логарифми нормален BSV на хлабина (CL) и отделение за централен обем (V2), с адитивна остатъчна дисперсия, е най-подходящият структурен модел на базова линия. Включването на добавен базален анти-Xa компонент, фиксиран на 20 IU l -1 (според Schoemaker [25]) или изчислено, не подобри по-нататъшното монтиране на модела. Окончателните оценки на параметрите за базовия модел са показани в таблица 2, а претеглената остатъчна графика е показана на фигура 1 .
Претеглена остатъчна графика за модел на грешка при добавяне на първи ред за базова линия
Таблица 2
Окончателни оценки на параметрите за базовия модел.
| CL | l h −1 | 0,90 | 7.92 |
| V2 | л | 3.72 | 22.7 |
| Ка | h −1 | 0,181 | 22.7 |
| V3 | л | 12.7 | 48.1 |
| Въпрос: | l h −1 | 0,356 | 49.2 |
| ωCL | CV% | 41.7 | 37.9 |
| ωV2 | CV% | 67.6 | 28.7 |
| σ 2 | (IU l -1) 2 | 6560 | 31.6 |
Оценките на параметрите, изразени в показани единици ± SE, изразени като% CV.
Подобреният от секса модел се вписва значително, когато е включен като ковариант, въпреки че LBW като единствен ковариант на CL е по-добър от секса самостоятелно. Трябва да се отбележи, че LBW включва секс в своето извеждане. Включването на общото телесно тегло като ковариатор на V2 допълнително подобри монтирането на модела и беше включено в окончателния ковариатен модел. Окончателните фармакокинетични параметри, описани от този модел, са представени в таблица 3, а претегленият остатъчен график е показан на фигура 2. Остатъчната грешка на ковариативния модел намалява незначително в сравнение с базовия модел, а BSV на CL и V2 намалява съответно с 15% и 14%. В допълнение към статистическото подобрение в модела, ефектът на ковариатите е клинично значим с прогнозиран CL в диапазона от 0,478 до 1,41 lh -1 и V2 от 2,15 до 8,39 l въз основа на диапазона на LBW и WT на пациентите, наети в това проучване, съответно.
Претеглена остатъчна графика за окончателен ковариатен модел
- Оценка на заместващото дозиране на щитовидната жлеза при пациенти с наднормено тегло и затлъстяване след a
- Диета, упражнения намалена портална хипертония при пациенти със затлъстяване с цироза GI и Хепатологични новини
- Гранична хемолиза от интравенозен имуноглобулин при пациенти със затлъстяване с болест на Kawasaki
- Диетичен прием и биохимични параметри на болни със затлъстяване пациенти преди бариатрична хирургия
- Пълна статия Актуализация за лечението на остеоартрит при пациенти със затлъстяване